L'efficacia e la sicurezza di lenvatinib in combinazione con sindilimab e Nab-paclitaxel nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario triplo negativo ricorrente e metastatico: uno studio clinico di fase Ib/IIa.

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con cancro al seno di età ≥ 18 anni e ≤ 70 anni.
2. Secondo la definizione delle ultime linee guida ASCO/CAP, il carcinoma mammario invasivo metastatico triplo negativo ricorrente confermato dall'esame istopatologico soddisfa le seguenti condizioni in base ai risultati patologici recenti e precedenti: HER2 negativo: IHC 0/1+ o IHC2+ma ISH è negativo; ER negativo: IHC<1%, PR negativo: IHC<1%.
3. I pazienti che hanno ricevuto (nuova) chemioterapia adiuvante devono fare progressi almeno 6 mesi dopo la fine dell'ultima chemioterapia adiuvante.
4. Punteggio ECOG 0-1.
5. Nella fase di recidiva e metastasi, senza ricevere un trattamento antitumorale sistematico;
6. Secondo lo standard RECIST 1.1 esiste almeno una lesione misurabile.
7. Il periodo di sopravvivenza previsto non è inferiore a 3 mesi.

8. Il livello funzionale degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti:

   Routine ematica Conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (nessun farmaco con fattore stimolante l'ematopoietico è stato utilizzato nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione dello studio); Conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 10^9/L (nessuna trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione dello studio); Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Biochimica del sangue Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; Glutatione aminotransferasi e alanina aminotransferasi (ALT e AST) ≤ 2,5 × ULN; Azoto ureico nel sangue (BUN) e tasso di clearance della creatinina (Cr) ≤ 1,5 × ULN; Ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ limite superiore del valore normale (ULN); Se ci sono anomalie, dovrebbero essere esaminati i livelli di T3 e T4. Se i livelli di T3 e T4 sono normali possono essere selezionati; Funzione cardiaca Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% ed elettrocardiogramma a 12 derivazioni: QTcF <480 ms.

9. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'arruolamento, con un risultato negativo, e sono disposte a utilizzare un metodo contraccettivo efficace e riconosciuto dal punto di vista medico durante il periodo di studio ed entro 3 mesi dall'ultima somministrazione del farmaco in studio.
10. I soggetti hanno aderito volontariamente a questo studio e hanno firmato un modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Sintomi e trattamento correlati al tumore

   1. Metastasi cerebrali attive o sintomatiche Sono presenti metastasi nel mesencefalo, nel ponte, nel midollo allungato o nel midollo spinale. Metastasi meningee; Sintomi legati al sistema nervoso, come aumento della pressione intracranica e funzione neurologica anormale; Hanno ricevuto un trattamento chirurgico entro 28 giorni dall'arruolamento, hanno ricevuto radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni o hanno ricevuto radioterapia stereotassica entro 7 giorni; Se il paziente presenta solo metastasi sopratentoriali e/o cerebellari ed è stato sottoposto a trattamento locale (chirurgia/radioterapia per tutte le lesioni note), la stabilità clinica è di almeno 2 settimane dopo il completamento del trattamento, l'imaging non mostra progressione della malattia o sanguinamento e non necessita di per ricevere un trattamento ormonale o ricevere ≤ 10 mg/giorno di prednisone o trattamento ormonale a dose equivalente entro 14 giorni dalla somministrazione iniziale, i pazienti possono partecipare allo studio.
   2. Versamento pleurico incontrollato da moderato a elevato, versamento intraperitoneale o versamento pericardico che richiede drenaggio ripetuto;
   3. Entro 14 giorni prima dell'arruolamento, ricevere una terapia antitumorale sistematica (inclusa chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, bioterapia o embolizzazione del tumore);
   4. L'esame delle immagini mostra che il tumore invade grandi vasi sanguigni, oppure i ricercatori stabiliscono che è molto probabile che il tumore invada importanti vasi sanguigni e causi un sanguinamento massiccio fatale durante gli studi successivi;
   5. Soggetti con ipercalcemia incontrollabile o sintomatica (concentrazione di calcio ionico >1,5 mmol/L o concentrazione di calcio sierico >12 mg/dL o concentrazione di calcio sierico (corretta per albumina)>ULN); Ipercalcemia sintomatica che può richiedere un ulteriore trattamento con bisfosfato;
   6. Precedente trattamento ricevuto con anticorpi PD-1/PD-L1, anticorpi CTLA-4 o altri farmaci antiangiogenici (inclusi anticorpi monoclonali, TKI) mirati a PD-1/PD-L1;

2. Malattie combinate/anamnesi

   1. Aver ricevuto in precedenza qualsiasi trattamento antitumorale sistematico o trattamento locale (inclusa chirurgia e radioterapia) per altri tumori maligni, esclusi vari tumori maligni curati come cancro in situ, cancro cervicale, carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose, cancro della tiroide, ecc. ;
   2. La paziente è stata sottoposta a procedure chirurgiche importanti non correlate al cancro al seno nelle 4 settimane prima dell'arruolamento o non si è completamente ripresa da tali procedure chirurgiche (sono consentiti la biopsia tissutale e il posizionamento del catetere venoso centrale tramite puntura della vena periferica necessari per la diagnosi);
   3. Soggetti con malattie autoimmuni note o sospette, ad eccezione di coloro che necessitano solo di terapia ormonale sostitutiva per ipotiroidismo causato da tiroidite autoimmune; Soggetti con diabete di tipo I stabile la cui glicemia è controllata;
   4. Malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie sistemiche incontrollabili (come diabete, fibrosi polmonare e polmonite acuta);
   5. Una storia di somministrazione di vaccini vivi o attenuati entro 28 giorni prima del primo farmaco in studio, o un periodo stimato di somministrazione di vaccini vivi o attenuati durante il periodo di studio;
   6. Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS); Epatite attiva (epatite B, definita come HBV-DNA ≥ 30 copie/ml; epatite C, definita come HCV-RNA superiore al limite di rilevazione del metodo analitico) o coinfezione di epatite B ed epatite C; Epatite autoimmune;
   7. Infezioni gravi, incluse ma non limitate a batteriemia, polmonite grave, ecc. che richiedono un trattamento ospedaliero, si verificano entro 4 settimane prima della prima somministrazione; Oppure è presente un'infezione attiva di livello CTCAE ≥ 2 che richiede un trattamento antibiotico sistemico entro 2 settimane prima della prima somministrazione, oppure una febbre inspiegabile>38,5 ° C durante il periodo di screening/prima della prima somministrazione (a giudizio del ricercatore può essere inclusa la febbre causata dal tumore); Vi è evidenza di infezione tubercolare attiva entro un anno prima della somministrazione;
   8. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto o si preparano a ricevere un trapianto di midollo osseo allogenico o un trapianto di organo solido;
   9. Neuropatia periferica ≥ livello 2;
   10. Gravi malattie cardiache o disturbi, incluse ma non limitate alle seguenti malattie:

   Anamnesi confermata di insufficienza cardiaca o disfunzione sistolica (LVEF <50%) Aritmie non controllate ad alto rischio, come tachicardia atriale, frequenza cardiaca a riposo> 100 bpm, aritmie ventricolari significative (come tachicardia ventricolare) o blocco atrioventricolare di livello superiore (come Blocco atrioventricolare di secondo grado Mobitz II o blocco atrioventricolare di terzo grado) Angina pectoris che richiede trattamento con farmaci antianginosi Malattia della valvola cardiaca clinicamente significativa L'elettrocardiogramma mostra infarto miocardico transmurale Scarso controllo dell'ipertensione (pressione sanguigna sistolica>180 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica>100 mmHg )

3. Relativi alla ricerca e al trattamento

   1. Soggetti che hanno ricevuto terapia immunostimolante sistemica (incluso ma non limitato a interferone o interleuchina-2, inclusi immunostimolatori nella ricerca clinica) entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
   2. Soggetti che hanno ricevuto terapia immunosoppressiva sistemica (inclusi ma non limitati a glucocorticoidi, azatioprina, metotrexato, talidomide e farmaci antitumorali) entro 2 settimane prima della prima somministrazione. Escludendo i corticosteroidi sistemici con spray nasale e corticosteroidi inalatori o a dosi fisiologiche (es. altri corticosteroidi con dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente);
   3. Allergie note al farmaco in studio o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti; Oppure hanno avuto gravi reazioni allergiche ad altri anticorpi monoclonali;
4. Pazienti di sesso femminile in gravidanza e in allattamento, pazienti con fertilità e risultati positivi del test di gravidanza al basale o pazienti in età fertile che non sono disposti ad adottare misure contraccettive efficaci durante l'intero periodo di studio.
5. Avere una storia chiara di disturbi neurologici o mentali, inclusa epilessia o demenza, e il soggetto ha una storia nota di abuso di sostanze psicotrope, uso di alcol o droghe;
6. Il ricercatore ritiene che il paziente non sia idoneo a partecipare a qualsiasi altra situazione di questo studio.