Lenvatinibin tehokkuus ja turvallisuus yhdistettynä sindilimabin ja nab-paklitakselin kanssa uusiutuvan ja metastaattisen kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän ensilinjan hoidossa: vaiheen Ib/IIa kliininen tutkimus.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Rintasyöpäpotilaat, joiden ikä on ≥ 18 vuotta ja ≤ 70 vuotta.
2. Uusimpien ASCO/CAP-ohjeiden määritelmän mukaan histopatologisesti vahvistettu uusiutuva metastaattinen kolminkertaisesti negatiivinen invasiivinen rintasyöpä täyttää seuraavat ehdot uusimpien ja aikaisempien patologisten tulosten mukaan: HER2 negatiivinen: IHC 0/1+tai IHC2+ mutta ISH on negatiivinen; ER negatiivinen: IHC<1%, PR negatiivinen: IHC<1%.
3. Potilaiden, jotka ovat saaneet (uutta) adjuvanttikemoterapiaa, on edistyttävä vähintään 6 kuukautta viimeisen adjuvanttikemoterapian päättymisen jälkeen.
4. ECOG tulos 0-1.
5. Toistumisen ja etäpesäkkeiden vaiheessa ilman järjestelmällistä kasvainten vastaista hoitoa;
6. RECIST 1.1 -standardin mukaan ainakin yksi mitattavissa oleva leesio on olemassa.
7. Odotettu eloonjäämisaika on vähintään 3 kuukautta.

8. Elinten toiminnallisen tason on täytettävä seuraavat vaatimukset:

   Veren rutiinineutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä ei käytetty 14 päivää ennen tutkimuksen ensimmäistä antoa); Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 100 × 10^9/l (ei verensiirtoa 14 päivää ennen tutkimuksen ensimmäistä antoa); Hemoglobiini (Hb) ≥ 90 g/l; Veren biokemia Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; Glutationiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi (ALT ja AST) ≤ 2,5 × ULN; Veren ureatyppi (BUN) ja kreatiniinin puhdistumanopeus (Cr) ≤ 1,5 × ULN; Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ≤ normaaliarvon yläraja (ULN); Jos poikkeavuuksia ilmenee, T3- ja T4-tasot on tutkittava. Jos T3- ja T4-tasot ovat normaaleja, ne voidaan valita; Sydämen toiminta Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % ja 12-kytkentäinen EKG: QTcF<480 ms.

9. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on tehtävä seerumiraskaustesti 7 päivää ennen ilmoittautumista negatiivisella tuloksella ja he ovat valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä ja tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimusjakson aikana ja 3 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen viimeisestä annosta.
10. Koehenkilöt liittyivät vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen ja allekirjoittivat tietoisen suostumuslomakkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kasvaimeen liittyvät oireet ja hoito

   1. Aktiivinen tai oireellinen aivometastaasi Etäpesäkkeitä on väliaivoissa, ponnessa, ytimessä tai selkäytimessä. Meningeaaliset etäpesäkkeet; Hermostoon liittyvät oireet, kuten kohonnut kallonsisäinen paine ja epänormaali neurologinen toiminta; saanut kirurgista hoitoa 28 päivän kuluessa ilmoittautumisesta, saanut kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän sisällä tai stereotaktista sädehoitoa 7 päivän sisällä; Jos potilaalla on vain supratentoriaalisia ja/tai pikkuaivojen etäpesäkkeitä ja hänelle on tehty paikallinen hoito (leikkaus/sädehoito kaikille tunnetuille vaurioille), kliininen stabiilisuus on vähintään 2 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen, kuvantaminen ei osoita taudin etenemistä tai verenvuotoa, eikä sitä tarvita. potilaat voivat osallistua tutkimukseen, jos he saavat hormonihoitoa tai saavat ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavan annoksen hormonihoitoa 14 päivän sisällä ensimmäisestä annosta.
   2. Hallitsematon kohtalainen tai suuri määrä pleuraeffuusiota, intraperitoneaalista effuusiota tai perikardiaalista effuusiota, jotka vaativat toistuvan tyhjennyksen;
   3. 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista saa systemaattista kasvainten vastaista hoitoa (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, bioterapia tai kasvaimen embolisaatio);
   4. Kuvaustutkimus osoittaa, että kasvain tunkeutuu suuriin verisuoniin, tai tutkijat päättävät, että kasvain tunkeutuu erittäin todennäköisesti tärkeisiin verisuoniin ja aiheuttaa kuolemaan johtavan massiivisen verenvuodon myöhempien tutkimusten aikana;
   5. Potilaat, joilla on hallitsematon tai oireellinen hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ioninen kalsiumpitoisuus tai > 12 mg/dl seerumin kalsiumpitoisuus tai seerumin kalsiumpitoisuus (albumiinikorjattu) > ULN); Oireinen hyperkalsemia, joka saattaa vaatia lisää bisfosfaattihoitoa;
   6. Aiemmin saanut hoitoa PD-1/PD-L1-vasta-aineilla, CTLA-4-vasta-aineilla tai muilla angiogeenisillä lääkkeillä (mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet, TKI), jotka kohdistuvat PD-1/PD-L1:een;

2. Yhdistelmäsairaudet/sairaushistoria

   1. Olet aiemmin saanut systemaattista kasvainten vastaista hoitoa tai paikallista hoitoa (mukaan lukien leikkaus ja sädehoito) muihin pahanlaatuisiin kasvaimiin, lukuun ottamatta erilaisia ​​parantuneita pahanlaatuisia kasvaimia, kuten in situ syöpää, kohdunkaulan syöpää, tyvisolusyöpää tai okasolusyöpää, kilpirauhassyöpää jne. ;
   2. Potilaalle on tehty suuria leikkauksia, jotka eivät liity rintasyöpään 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, tai hän ei ole täysin toipunut sellaisista kirurgisista toimenpiteistä (diagnoosin edellyttämä kudosbiopsia ja keskuslaskimokatetrin asettaminen perifeerisen laskimopunktion kautta ovat sallittuja);
   3. Potilaat, joilla on tunnetusti tai epäilty autoimmuunisairaus, paitsi ne, jotka tarvitsevat vain hormonikorvaushoitoa autoimmuunisen kilpirauhastulehduksen aiheuttaman kilpirauhasen vajaatoiminnan vuoksi; Potilaat, joilla on vakaa tyypin I diabetes ja joiden verensokeri on hallinnassa;
   4. Interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-tarttuva keuhkokuume tai hallitsemattomat systeemiset sairaudet (kuten diabetes, keuhkofibroosi ja akuutti keuhkokuume);
   5. elävien tai heikennettyjen rokotteiden saaminen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitystä tai arvioitu aika elävien tai heikennettyjen rokotteiden saamisesta tutkimusjakson aikana;
   6. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai tunnettu hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS); Aktiivinen hepatiitti (hepatiitti B, määritelty HBV-DNA:na ≥ 30 kopiota/ml; hepatiitti C, määritelty HCV-RNA:ksi, joka on suurempi kuin analyysimenetelmän havaitsemisraja) tai hepatiitti B:n ja hepatiitti C:n yhteisinfektio; autoimmuuni hepatiitti;
   7. Vakavia infektioita, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, bakteremia, vaikea keuhkokuume jne., jotka vaativat sairaalahoitoa, esiintyy 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; Tai CTCAE-tason ≥ 2 aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa, tai selittämätön kuume >38,5 ° C seulontajakson aikana/ennen ensimmäistä antoa (tutkijan arvion mukaan kasvaimen aiheuttama kuume voi olla mukana); On olemassa näyttöä aktiivisesta tuberkuloosiinfektiosta vuoden sisällä ennen antoa;
   8. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet allogeenisen luuytimen tai kiinteän elinsiirron tai valmistautuvat siihen;
   9. Perifeerinen neuropatia ≥ taso 2;
   10. Vakava sydänsairaus tai epämukavuus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   Vahvistettu sydämen vajaatoiminta tai systolinen toimintahäiriö (LVEF < 50 %) Suuren riskin hallitsemattomat rytmihäiriöt, kuten eteinen takykardia, leposyke> 100 bpm, merkittävät kammiorytmiot (kuten kammiotakykardia) tai korkeampi eteiskammiokatkos (esim. Mobitz II toisen asteen atrioventrikulaarinen salpaus tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos) Angina pectoris, joka vaatii hoitoa angina pectoris -lääkkeillä Kliinisesti merkittävä sydänläppäsairaus Elektrokardiogrammi osoittaa transmuraalisen sydäninfarktin Hypertension huono hallinta (systolinen verenpaine > 180 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg )

3. Tutkimukseen ja hoitoon liittyvä

   1. Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä immunostimulatorista hoitoa (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni tai interleukiini-2, mukaan lukien immunostimulaattorit kliinisissä tutkimuksissa) 4 viikon aikana ennen ensimmäistä antoa;
   2. Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, glukokortikoidit, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvaimia estävät lääkkeet) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa. Pois lukien systeemiset kortikosteroidit nenäsumutteella ja inhaloitavat kortikosteroidit tai fysiologiset annokset (esim. muut kortikosteroidit, joiden fysiologiset annokset eivät ylitä 10 mg/d prednisonia tai vastaavaa);
   3. Tunnetut allergiat tutkimuslääkkeelle tai jollekin sen apuaineelle; Tai olet kokenut vakavia allergisia reaktioita muille monoklonaalisille vasta-aineille;
4. Raskaana olevat ja imettävät naispotilaat, hedelmällisyys ja positiiviset lähtöraskaustestin tulokset tai hedelmällisessä iässä olevat potilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko koeajan ajan.
5. sinulla on selkeä historia neurologisista tai mielenterveyshäiriöistä, mukaan lukien epilepsia tai dementia, ja hänellä tiedetään olevan psykotrooppisten aineiden väärinkäyttöä, alkoholin tai huumeiden käyttöä;
6. Tutkija uskoo, että potilas ei ole sopiva osallistumaan mihinkään muuhun tämän tutkimuksen tilanteeseen.