L'efficacité et l'innocuité du lenvatinib associé au sindilimab et au nab-paclitaxel dans le traitement de première intention du cancer du sein triple négatif récurrent et métastatique : un essai clinique de phase Ib/IIa.

Critère d'intégration:

1. Patientes atteintes d'un cancer du sein âgées de ≥ 18 ans et ≤ 70 ans.
2. Selon la définition des dernières directives ASCO/CAP, le cancer du sein invasif métastatique triple négatif récurrent confirmé par histopathologie répond aux conditions suivantes selon les résultats pathologiques récents et antérieurs : HER2 négatif : IHC 0/1+ou IHC2+ mais ISH est négatif ; ER négatif : IHC < 1 %, PR négatif : IHC < 1 %.
3. Les patients ayant reçu une (nouvelle) chimiothérapie adjuvante doivent progresser au moins 6 mois après la fin de la dernière chimiothérapie adjuvante.
4. Score ECOG 0-1.
5. Au stade de récidive et de métastases, sans recevoir de traitement antitumoral systématique ;
6. Selon la norme RECIST 1.1, il existe au moins une lésion mesurable.
7. La période de survie attendue n'est pas inférieure à 3 mois.

8. Le niveau fonctionnel des organes doit répondre aux exigences suivantes :

   Numération sanguine de routine des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (aucun médicament à facteur de stimulation hématopoïétique n'a été utilisé dans les 14 jours précédant la première administration de l'étude) ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10^9/L (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant la première administration de l'étude) ; Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ; Biochimie sanguine Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ; Glutathion aminotransférase et alanine aminotransférase (ALT et AST) ≤ 2,5 × LSN ; Azote uréique du sang (BUN) et taux de clairance de la créatinine (Cr) ≤ 1,5 × LSN ; Hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤ limite supérieure de la valeur normale (LSN) ; En cas d'anomalies, les niveaux de T3 et T4 doivent être examinés. Si les niveaux de T3 et T4 sont normaux, ils peuvent être sélectionnés ; Fonction cardiaque Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % et électrocardiogramme à 12 dérivations : QTcF <480 ms.

9. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant l'inscription, avec un résultat négatif, et sont disposées à utiliser une méthode contraceptive médicalement reconnue et efficace pendant la période d'étude et dans les 3 mois suivant la dernière administration du médicament à l'étude.
10. Les sujets ont volontairement rejoint cette étude et signé un formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Symptômes et traitement liés à la tumeur

   1. Métastases cérébrales actives ou symptomatiques Il existe des métastases dans le mésencéphale, le pont, le bulbe rachidien ou la moelle épinière. Métastase méningée ; Symptômes liés au système nerveux, tels qu'une augmentation de la pression intracrânienne et une fonction neurologique anormale ; A reçu un traitement chirurgical dans les 28 jours suivant l'inscription, a reçu une radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours ou a reçu une radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours ; Si le patient présente uniquement des métastases supratentorielles et/ou cérébelleuses et a subi un traitement local (chirurgie/radiothérapie pour toutes les lésions connues), la stabilité clinique est d'au moins 2 semaines après la fin du traitement, l'imagerie ne montre aucune progression de la maladie ni aucun saignement et ne nécessite pas de traitement. pour recevoir un traitement hormonal ou recevoir ≤ 10 mg/jour de prednisone ou un traitement hormonal à dose équivalente dans les 14 jours suivant l'administration initiale, les patients peuvent participer à l'étude.
   2. Épanchement pleural, épanchement intrapéritonéal ou épanchement péricardique incontrôlés, modérés à importants, nécessitant un drainage répété ;
   3. Dans les 14 jours précédant l'inscription, recevoir un traitement antitumoral systématique (y compris chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, biothérapie ou embolisation tumorale) ;
   4. L'examen d'imagerie montre que la tumeur envahit les gros vaisseaux sanguins, ou les chercheurs déterminent que la tumeur est très susceptible d'envahir des vaisseaux sanguins importants et de provoquer des saignements massifs mortels au cours d'études ultérieures ;
   5. Sujets présentant une hypercalcémie incontrôlable ou symptomatique (concentration de calcium ionique > 1,5 mmol/L ou concentration de calcium sérique > 12 mg/dL ou concentration de calcium sérique (corrigée par l'albumine) > LSN) ; Hypercalcémie symptomatique pouvant nécessiter un traitement supplémentaire au bisphosphate ;
   6. Ayant déjà reçu un traitement avec des anticorps PD-1/PD-L1, des anticorps CTLA-4 ou d'autres médicaments anti-angiogéniques (y compris les anticorps monoclonaux, ITK) ciblant PD-1/PD-L1 ;

2. Maladies combinées/antécédents médicaux

   1. Avoir préalablement reçu un traitement antitumoral systématique ou un traitement local (incluant chirurgie et radiothérapie) pour d'autres tumeurs malignes, à l'exclusion de diverses tumeurs malignes guéries telles que cancer in situ, cancer du col de l'utérus, carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde, cancer de la thyroïde, etc. ;
   2. La patiente a subi des interventions chirurgicales majeures sans rapport avec le cancer du sein dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou n'a pas complètement récupéré de ces interventions chirurgicales (la biopsie tissulaire et la pose d'un cathéter veineux central via une ponction veineuse périphérique requise pour le diagnostic sont autorisées) ;
   3. Sujets atteints de maladies auto-immunes connues ou suspectées, à l'exception de ceux qui nécessitent uniquement un traitement hormonal substitutif pour l'hypothyroïdie causée par une thyroïdite auto-immune ; Sujets atteints de diabète de type I stable dont la glycémie est contrôlée ;
   4. Maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie non infectieuse ou maladies systémiques incontrôlables (telles que le diabète, la fibrose pulmonaire et la pneumonie aiguë) ;
   5. Un historique de réception de vaccins vivants ou atténués dans les 28 jours précédant le premier médicament à l'étude, ou une période estimée de réception de vaccins vivants ou atténués pendant la période d'étude ;
   6. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ; Hépatite active (hépatite B, définie comme un ADN du VHB ≥ 30 copies/ml ; hépatite C, définie comme un ARN du VHC supérieur à la limite de détection de la méthode analytique) ou co-infection de l'hépatite B et de l'hépatite C ; Hépatite auto-immune ;
   7. Des infections graves, y compris, mais sans s'y limiter, une bactériémie, une pneumonie grave, etc. nécessitant un traitement d'hospitalisation, existent dans les 4 semaines précédant la première administration ; Ou il existe une infection active de niveau CTCAE ≥ 2 nécessitant un traitement antibiotique systémique dans les 2 semaines précédant la première administration, ou une fièvre inexpliquée > 38,5 °C pendant la période de dépistage/avant la première administration (selon le jugement du chercheur, la fièvre causée par une tumeur peut être incluse) ; Il existe des preuves d'une infection tuberculeuse active dans l'année précédant l'administration ;
   8. Sujets qui ont déjà reçu ou se préparent à recevoir une allogreffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe solide ;
   9. Neuropathie périphérique ≥ niveau 2 ;
   10. Maladie ou inconfort cardiaque grave, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies suivantes :

   Antécédents confirmés d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement systolique (FEVG < 50 %) Arythmies incontrôlées à haut risque, telles qu'une tachycardie auriculaire, une fréquence cardiaque au repos > 100 bpm, des arythmies ventriculaires importantes (telles qu'une tachycardie ventriculaire) ou un bloc auriculo-ventriculaire de niveau plus élevé (tel qu'une Bloc auriculo-ventriculaire Mobitz II du deuxième degré ou bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré) Angine de poitrine nécessitant un traitement avec des médicaments anti-angineux Maladie valvulaire cardiaque cliniquement significative L'électrocardiogramme montre un infarctus du myocarde transmural Mauvais contrôle de l'hypertension (pression artérielle systolique > 180 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg )

3. Recherche et traitement liés

   1. Sujets ayant reçu un traitement immunostimulateur systémique (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron ou l'interleukine-2, y compris les immunostimulateurs en recherche clinique) dans les 4 semaines précédant la première administration ;
   2. Sujets ayant reçu un traitement immunosuppresseur systémique (y compris, mais sans s'y limiter, les glucocorticoïdes, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les médicaments anti-tumoraux) dans les 2 semaines précédant la première administration. À l'exclusion des corticostéroïdes systémiques par pulvérisation nasale et des corticostéroïdes inhalés ou à doses physiologiques (c'est-à-dire autres corticostéroïdes à des doses physiologiques n'excédant pas 10 mg/j de prednisone ou équivalent) ;
   3. Allergies connues au médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients ; Ou si vous avez présenté des réactions allergiques graves à d’autres anticorps monoclonaux ;
4. Les patientes enceintes et allaitantes, celles dont la fertilité et les résultats des tests de grossesse de base sont positifs, ou celles en âge de procréer qui ne sont pas disposées à prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la période d'essai.
5. Avoir des antécédents évidents de troubles neurologiques ou mentaux, y compris l'épilepsie ou la démence, et le sujet est connu pour avoir des antécédents d'abus de substances psychotropes, de consommation d'alcool ou de drogues ;
6. Le chercheur estime que le patient n'est pas apte à participer à une autre situation de cette étude.