Эффективность и безопасность ленватиниба в сочетании с синдилимабом и наб-паклитакселом в терапии первой линии рецидивирующего и метастатического тройного негативного рака молочной железы: клиническое исследование фазы Ib/IIa.

Критерии включения:

1. Пациенты с раком молочной железы в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 70 лет.
2. Согласно определению последних рекомендаций ASCO/CAP, рецидивирующий метастатический тройной негативный инвазивный рак молочной железы, подтвержденный гистопатологией, соответствует следующим условиям в соответствии с недавними и предыдущими патологоанатомическими результатами: HER2-отрицательный: IHC 0/1+ или IHC2+, но ISH отрицательный; ER отрицательный: ИГХ<1%, PR отрицательный: ИГХ<1%.
3. Пациенты, получившие (новую) адъювантную химиотерапию, должны добиться прогресса как минимум через 6 месяцев после окончания последней адъювантной химиотерапии.
4. Оценка ECOG 0-1.
5. В стадии рецидива и метастазирования, без получения систематического противоопухолевого лечения;
6. Согласно стандарту RECIST 1.1, существует по крайней мере одно измеримое поражение.
7. Ожидаемый период выживания составляет не менее 3 месяцев.

8. Функциональный уровень органов должен отвечать следующим требованиям:

   Рутинный анализ крови Число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л (препараты гемопоэтического стимулирующего фактора не применялись в течение 14 дней до первого введения исследования); Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100 × 10^9/л (отсутствие переливания крови в течение 14 дней до первого введения исследования); Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; Биохимия крови Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН; Глутатионаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза (АЛТ и АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; Азот мочевины крови (АМК) и скорость клиренса креатинина (Cr) ≤ 1,5 × ВГН; Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ верхней границы нормы (ВГН); При наличии отклонений следует проверить уровни Т3 и Т4. Если уровни Т3 и Т4 в норме, их можно выбирать; Сердечная функция. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% и электрокардиограмма в 12 отведениях: QTcF<480 мс.

9. Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование с отрицательным результатом и готовы использовать признанный с медицинской точки зрения и эффективный метод контрацепции в течение периода исследования и в течение 3 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
10. Субъекты добровольно присоединились к этому исследованию и подписали форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Симптомы, связанные с опухолью, и лечение

   1. Активные или симптоматические метастазы в головной мозг. Метастазы имеются в среднем мозге, мосту, продолговатом или спинном мозге. Менингеальные метастазы; Симптомы, связанные с нервной системой, такие как повышение внутричерепного давления и нарушение неврологической функции; Получили хирургическое лечение в течение 28 дней после включения в исследование, получили лучевую терапию всего мозга в течение 14 дней или получили стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней; Если у пациента имеются только супратенториальные и/или мозжечковые метастазы и он прошел местное лечение (хирургическое вмешательство/лучевая терапия при всех известных поражениях), клиническая стабильность составляет не менее 2 недель после завершения лечения, визуализация не показывает прогрессирования заболевания или кровотечения и не требует Чтобы получить гормональное лечение или получить преднизолон в дозе 10 мг/день или эквивалентную дозу гормонального лечения в течение 14 дней после первоначального приема, пациенты могут участвовать в исследовании.
   2. Неконтролируемое умеренное или большое количество плеврального выпота, внутрибрюшинного выпота или перикардиального выпота, требующих повторного дренирования;
   3. В течение 14 дней до включения получать систематическую противоопухолевую терапию (включая химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, эндокринную терапию, таргетную терапию, биотерапию или эмболизацию опухоли);
   4. Визуализирующее исследование показывает, что опухоль прорастает крупные кровеносные сосуды, или исследователи определяют, что опухоль с высокой вероятностью прорастет важные кровеносные сосуды и вызовет массивное кровотечение со смертельным исходом во время последующих исследований;
   5. Субъекты с неконтролируемой или симптоматической гиперкальциемией (концентрация ионного кальция > 1,5 ммоль/л или концентрация кальция в сыворотке > 12 мг/дл или концентрация кальция в сыворотке (с поправкой на альбумин) > ВГН); Симптоматическая гиперкальциемия, которая может потребовать дальнейшего лечения бисфосфатами;
   6. Ранее получали лечение антителами PD-1/PD-L1, антителами CTLA-4 или другими антиангиогенными препаратами (включая моноклональные антитела, ИТК), нацеленными на PD-1/PD-L1;

2. Сочетанные заболевания/история болезни

   1. Ранее получавшие какое-либо систематическое противоопухолевое лечение или местное лечение (включая хирургическое вмешательство и лучевую терапию) по поводу других злокачественных опухолей, за исключением различных излеченных злокачественных опухолей, таких как рак in situ, рак шейки матки, базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома, рак щитовидной железы и т. д. ;
   2. Пациентка перенесла серьезные хирургические процедуры, не связанные с раком молочной железы, в течение 4 недель до включения в исследование или не полностью восстановилась после таких хирургических процедур (допускаются биопсия ткани и установка центрального венозного катетера через пункцию периферических вен, необходимые для диагностики);
   3. Субъекты с любыми известными или предполагаемыми аутоиммунными заболеваниями, за исключением тех, кому требуется заместительная гормональная терапия только при гипотиреозе, вызванном аутоиммунным тиреоидитом; Субъекты со стабильным диабетом I типа, у которых уровень сахара в крови контролируется;
   4. Интерстициальное заболевание легких, неинфекционная пневмония или неконтролируемые системные заболевания (такие как диабет, фиброз легких и острая пневмония);
   5. История получения живых или аттенуированных вакцин в течение 28 дней до приема первого исследуемого препарата или предполагаемый период приема живых или аттенуированных вакцин в течение периода исследования;
   6. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); Активный гепатит (гепатит В, определяемый как HBV-ДНК ≥ 30 копий/мл; гепатит С, определяемый как HCV-РНК выше предела обнаружения аналитического метода) или коинфекция гепатита В и гепатита С; Аутоиммунный гепатит;
   7. Тяжелые инфекции, включая, помимо прочего, бактериемию, тяжелую пневмонию и т. д., требующие госпитализации, возникают в течение 4 недель до первого введения; Или имеется активная инфекция уровня CTCAE ≥ 2, требующая системного лечения антибиотиками в течение 2 недель до первого введения, или необъяснимая лихорадка> 38,5. °C в период скрининга/перед первым введением (по мнению исследователя, может быть включена лихорадка, вызванная опухолью); Имеются данные об активной туберкулезной инфекции в течение года до введения;
   8. Субъекты, которые ранее получили или готовятся к аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации твердых органов;
   9. Периферическая нейропатия ≥ 2 уровня;
   10. Серьезные заболевания сердца или дискомфорт, включая, помимо прочего, следующие заболевания:

   Подтвержденная сердечная недостаточность или систолическая дисфункция в анамнезе (ФВЛЖ<50%). Неконтролируемые аритмии высокого риска, такие как предсердная тахикардия, частота сердечных сокращений в покое >100 ударов в минуту, значительные желудочковые аритмии (например, желудочковая тахикардия) или атриовентрикулярная блокада более высокого уровня (например, Атриовентрикулярная блокада II степени по Мобитцу или атриовентрикулярная блокада третьей степени) Стенокардия, требующая лечения ангинозными препаратами Клинически значимое заболевание сердечного клапана Электрокардиограмма показывает трансмуральный инфаркт миокарда Плохой контроль артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление> 180 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление> 100 мм рт. ст. )

3. Связанные с исследованиями и лечением

   1. Субъекты, получившие системную иммуностимулирующую терапию (включая, помимо прочего, интерферон или интерлейкин-2, включая иммуностимуляторы в клинических исследованиях) в течение 4 недель до первого введения;
   2. Субъекты, получавшие системную иммуносупрессивную терапию (включая, помимо прочего, глюкокортикоиды, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты противоопухолевого фактора) в течение 2 недель до первого введения. За исключением системных кортикостероидов в виде назального спрея и ингаляционных кортикостероидов или физиологических доз (т.е. другие кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента);
   3. Известная аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ; Или у вас возникли серьезные аллергические реакции на другие моноклональные антитела;
4. Беременные и кормящие женщины, пациентки с фертильностью и положительными исходными результатами тестов на беременность или пациентки детородного возраста, которые не желают принимать эффективные меры контрацепции в течение всего периода исследования.
5. Иметь в анамнезе неврологические или психические расстройства, включая эпилепсию или деменцию, а также известно, что субъект в анамнезе злоупотреблял психотропными веществами, алкоголем или наркотиками;
6. Исследователь считает, что пациент не пригоден для участия в какой-либо другой ситуации данного исследования.