Účinnost a bezpečnost lenvatinibu v kombinaci se sindilimabem a nab-paclitaxelem v první linii léčby recidivujícího a metastatického triple negativního karcinomu prsu: klinická studie fáze Ib/IIa.

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky s rakovinou prsu ve věku ≥ 18 let a ≤ 70 let.
2. Podle definice nejnovějších guidelines ASCO/CAP splňuje rekurentní metastatický triple negativní invazivní karcinom prsu potvrzený histopatologií následující podmínky dle aktuálních i předchozích patologických výsledků: HER2 negativní: IHC 0/1+nebo IHC2+, ale ISH je negativní; ER negativní: IHC<1 %, PR negativní: IHC<1 %.
3. Pacientky, které dostaly (novou) adjuvantní chemoterapii, musí dosáhnout pokroku alespoň 6 měsíců po ukončení poslední adjuvantní chemoterapie.
4. ECOG skóre 0-1.
5. Ve stadiu recidivy a metastázy bez systematické protinádorové léčby;
6. Podle standardu RECIST 1.1 existuje alespoň jedna měřitelná léze.
7. Očekávaná doba přežití není kratší než 3 měsíce.

8. Funkční úroveň orgánů musí splňovat následující požadavky:

   Krevní rutinní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (do 14 dnů před prvním podáním studie nebyly použity žádné léky stimulující hematopoetický faktor); počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 10^9/l (žádná krevní transfuze během 14 dnů před prvním podáním studie); Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; Biochemie krve Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; Glutathionaminotransferáza a alaninaminotransferáza (ALT a AST) ≤ 2,5 × ULN; Hladina dusíku močoviny v krvi (BUN) a clearance kreatininu (Cr) ≤ 1,5 × ULN; Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ horní hranice normální hodnoty (ULN); Pokud existují abnormality, měly by být vyšetřeny hladiny T3 a T4. Pokud jsou hladiny T3 a T4 normální, lze je vybrat; Srdeční funkce Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % a 12svodový elektrokardiogram: QTcF<480 ms.

9. Ženy ve fertilním věku musí do 7 dnů před zařazením podstoupit sérový těhotenský test s negativním výsledkem a jsou ochotny používat lékařsky uznávanou a účinnou antikoncepční metodu během období studie a do 3 měsíců po posledním podání studovaného léku.
10. Subjekty se dobrovolně připojily k této studii a podepsaly informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Příznaky a léčba související s nádorem

   1. Aktivní nebo symptomatická metastáza do mozku Existují metastázy ve středním mozku, mostě, prodloužené míše nebo míše. Meningeální metastázy; Příznaky související s nervovým systémem, jako je zvýšený intrakraniální tlak a abnormální neurologické funkce; podstoupili chirurgickou léčbu do 28 dnů od zařazení, podstoupili radioterapii celého mozku do 14 dnů nebo podstoupili stereotaktickou radioterapii do 7 dnů; Pokud má pacient pouze supratentoriální a/nebo cerebelární metastázy a podstoupil lokální léčbu (chirurgický zákrok/radioterapii u všech známých lézí), klinická stabilita je alespoň 2 týdny po dokončení léčby, zobrazovací vyšetření neukazuje žádnou progresi onemocnění ani krvácení a nevyžaduje aby dostávali hormonální léčbu nebo dostávali ≤ 10 mg/den hormonální léčby prednisonem nebo ekvivalentní dávkou během 14 dnů od počátečního podání, mohou se pacienti studie zúčastnit.
   2. Nekontrolované střední až velké množství pleurálního výpotku, intraperitoneálního výpotku nebo perikardiálního výpotku, které vyžaduje opakovanou drenáž;
   3. Do 14 dnů před zařazením do studie absolvujte systematickou protinádorovou terapii (včetně chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílené terapie, bioterapie nebo embolizace tumoru);
   4. Zobrazovací vyšetření ukazuje, že nádor napadá velké krevní cévy, nebo výzkumníci určí, že nádor s vysokou pravděpodobností napadne důležité krevní cévy a způsobí fatální masivní krvácení během následujících studií;
   5. Subjekty s nekontrolovatelnou nebo symptomatickou hyperkalcémií (>1,5 mmol/L koncentrace iontového vápníku nebo >12 mg/dl koncentrace sérového vápníku nebo koncentrace sérového vápníku (korigovaná na album) > ULN); Symptomatická hyperkalcémie, která může vyžadovat další léčbu bisfosfáty;
   6. dříve léčená protilátkami PD-1/PD-L1, protilátkami CTLA-4 nebo jinými antiangiogenními léky (včetně monoklonálních protilátek, TKI) zaměřenými na PD-1/PD-L1;

2. Kombinovaná onemocnění / anamnéza

   1. Po předchozí systematické protinádorové léčbě nebo lokální léčbě (včetně chirurgického zákroku a radiační terapie) pro jiné zhoubné nádory, s výjimkou různých vyléčených zhoubných nádorů, jako je rakovina in situ, rakovina děložního čípku, bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom, rakovina štítné žlázy atd. ;
   2. Pacientka podstoupila velké chirurgické zákroky nesouvisející s rakovinou prsu během 4 týdnů před zařazením do studie nebo se z těchto chirurgických zákroků plně nezotavila (povolena je biopsie tkáně a zavedení centrálního žilního katétru pomocí punkce periferní žíly potřebné pro diagnózu);
   3. Subjekty s jakýmkoli známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, s výjimkou těch, kteří vyžadují pouze hormonální substituční terapii pro hypotyreózu způsobenou autoimunitní tyreoiditidou; Subjekty se stabilním diabetem typu I, jejichž hladina cukru v krvi je kontrolována;
   4. Intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonie nebo nekontrolovatelná systémová onemocnění (jako je diabetes, plicní fibróza a akutní pneumonie);
   5. Anamnéza podávání živých nebo atenuovaných vakcín během 28 dnů před první studijní medikací nebo odhadované období podávání živých nebo atenuovaných vakcín během období studie;
   6. infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS); Aktivní hepatitida (hepatitida B, definovaná jako HBV-DNA ≥ 30 kopií/ml; hepatitida C, definovaná jako HCV-RNA vyšší než limit detekce analytické metody) nebo současná infekce hepatitidy B a hepatitidy C; autoimunitní hepatitida;
   7. Těžké infekce, včetně, ale bez omezení na ně, bakteriémie, těžké pneumonie atd., které vyžadují hospitalizaci, existují do 4 týdnů před prvním podáním; Nebo existuje aktivní infekce CTCAE ≥ 2 úrovně, která vyžaduje systémovou léčbu antibiotiky během 2 týdnů před prvním podáním, nebo nevysvětlitelná horečka >38,5 ° C během screeningového období/před prvním podáním (podle úsudku výzkumníka lze započítat horečku způsobenou nádorem); Existují důkazy o aktivní tuberkulózní infekci během jednoho roku před podáním;
   8. Subjekty, které dříve dostaly nebo se připravují na alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci pevných orgánů;
   9. periferní neuropatie ≥ úroveň 2;
   10. Závažné srdeční onemocnění nebo nepohodlí, včetně, ale bez omezení na následující onemocnění:

   Potvrzená anamnéza srdečního selhání nebo systolické dysfunkce (LVEF < 50 %) Vysoce rizikové nekontrolované arytmie, jako je síňová tachykardie, klidová srdeční frekvence > 100 tepů/min, významné komorové arytmie (jako je ventrikulární tachykardie) nebo atrioventrikulární blokáda vyšší úrovně (např. Mobitz II atrioventrikulární blok druhého stupně nebo atrioventrikulární blok třetího stupně) Angina pectoris vyžadující léčbu léky proti angíně Klinicky významné onemocnění srdeční chlopně Elektrokardiogram ukazuje transmurální infarkt myokardu Špatná kontrola hypertenze (systolický krevní tlak > 180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg )

3. Výzkum a léčba související

   1. Subjekty, které dostaly systémovou imunostimulační terapii (včetně, ale bez omezení na interferon nebo interleukin-2, včetně imunostimulátorů v klinickém výzkumu) během 4 týdnů před prvním podáním;
   2. Jedinci, kteří dostali systémovou imunosupresivní léčbu (včetně, ale bez omezení na ně, glukokortikoidů, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a léků proti nádorovým faktorům) během 2 týdnů před prvním podáním. S výjimkou systémových kortikosteroidů s nosním sprejem a inhalačních kortikosteroidů nebo fyziologických dávek (tj. jiné kortikosteroidy s fyziologickými dávkami nepřesahujícími 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu);
   3. Známé alergie na studované léčivo nebo kteroukoli z jeho pomocných látek; Nebo jste prodělali závažné alergické reakce na jiné monoklonální protilátky;
4. Těhotné a kojící pacientky, pacientky s plodností a pozitivními výsledky výchozího těhotenského testu nebo pacientky ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci během celého zkušebního období.
5. mít jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch, včetně epilepsie nebo demence, a je známo, že subjekt měl v anamnéze zneužívání psychotropních látek, užívání alkoholu nebo drog;
6. Výzkumník se domnívá, že pacient není vhodný k účasti v žádné jiné situaci této studie.