Skuteczność i bezpieczeństwo lenwatynibu w skojarzeniu z sindilimabem i nab-paklitakselem w leczeniu pierwszego rzutu potrójnie ujemnego raka piersi nawracającego i przerzutowego: badanie kliniczne fazy Ib/IIa.

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z rakiem piersi w wieku ≥ 18 lat i ≤ 70 lat.
2. Zgodnie z definicją najnowszych wytycznych ASCO/CAP, nawrotowy, potrójnie ujemny, inwazyjny rak piersi z przerzutami, potwierdzony badaniem histopatologicznym, spełnia następujące warunki na podstawie ostatnich i wcześniejszych wyników badań patologicznych: HER2-ujemny: IHC 0/1+ lub IHC2+, ale ISH jest ujemny; ER ujemny: IHC <1%, PR ujemny: IHC <1%.
3. Pacjenci, którzy otrzymali (nową) chemioterapię uzupełniającą, muszą uzyskać postęp co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu ostatniej chemioterapii uzupełniającej.
4. Wynik ECOG 0-1.
5. W fazie wznowy i przerzutów, bez systematycznego leczenia przeciwnowotworowego;
6. Zgodnie ze standardem RECIST 1.1 istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana.
7. Przewidywany okres przeżycia nie jest krótszy niż 3 miesiące.

8. Poziom funkcjonalny narządów musi spełniać następujące wymagania:

   Rutynowa analiza krwi Liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badania nie stosowano żadnych leków zawierających czynniki hematopoetyczne); Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 10^9/l (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badania); Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Biochemia krwi Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN; aminotransferaza glutationowa i aminotransferaza alaninowa (ALT i AST) ≤ 2,5 × GGN; Azot mocznikowy we krwi (BUN) i współczynnik klirensu kreatyniny (Cr) ≤ 1,5 × GGN; hormon tyreotropowy (TSH) ≤ górna granica normy (GGN); W przypadku nieprawidłowości należy zbadać poziomy T3 i T4. Jeśli poziomy T3 i T4 są w normie, można je wybrać; Czynność serca Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% i elektrokardiogram 12-odprowadzeniowy: QTcF <480 ms.

9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania przejść test ciążowy z surowicy i uzyskać wynik negatywny oraz wyrażają chęć stosowania uznanej medycznie i skutecznej metody antykoncepcji w okresie badania oraz w ciągu 3 miesięcy od ostatniego podania badanego leku.
10. Pacjenci dobrowolnie przyłączyli się do badania i podpisali formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Objawy i leczenie związane z nowotworem

   1. Aktywne lub objawowe przerzuty do mózgu Przerzuty występują w śródmózgowiu, moście, rdzeniu przedłużonym lub rdzeniu kręgowym. Przerzuty oponowe; Objawy związane z układem nerwowym, takie jak zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe i nieprawidłowe funkcje neurologiczne; Otrzymali leczenie chirurgiczne w ciągu 28 dni od włączenia do badania, otrzymali radioterapię całego mózgu w ciągu 14 dni lub otrzymali radioterapię stereotaktyczną w ciągu 7 dni; Jeżeli u pacjenta występują jedynie przerzuty nadnamiotowe i/lub móżdżkowe i przeszedł on leczenie miejscowe (operacja/radioterapia wszystkich znanych zmian), stabilność kliniczna wynosi co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia, badania obrazowe nie wykazują progresji choroby ani krwawienia i nie są konieczne aby otrzymać leczenie hormonalne lub otrzymać ≤ 10 mg prednizonu/dobę lub równoważną dawkę leczenia hormonalnego w ciągu 14 dni od pierwszego podania, pacjenci mogą wziąć udział w badaniu.
   2. Niekontrolowana umiarkowana lub duża ilość wysięku opłucnowego, wysięku dootrzewnowego lub wysięku osierdziowego wymagającego wielokrotnego drenażu;
   3. w ciągu 14 dni przed włączeniem otrzymywać systematyczne leczenie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, terapię hormonalną, terapię celowaną, bioterapię lub embolizację guza);
   4. Badanie obrazowe wykazuje, że guz nacieka duże naczynia krwionośne lub badacze ustalają, że z dużym prawdopodobieństwem guz nacieka ważne naczynia krwionośne i powoduje masywne krwawienie śmiertelne w trakcie kolejnych badań;
   5. Pacjenci z niekontrolowaną lub objawową hiperkalcemią (stężenie wapnia jonowego > 1,5 mmol/l lub stężenie wapnia w surowicy > 12 mg/dl lub stężenie wapnia w surowicy (skorygowane względem albuminy) > GGN); Objawowa hiperkalcemia, która może wymagać dalszego leczenia bisfosforanami;
   6. otrzymywał wcześniej leczenie przeciwciałami PD-1/PD-L1, przeciwciałami CTLA-4 lub innymi lekami antyangiogennymi (w tym przeciwciałami monoklonalnymi, TKI) ukierunkowanymi na PD-1/PD-L1;

2. Połączone choroby/historia medyczna

   1. Osoby, które wcześniej otrzymały jakiekolwiek systematyczne leczenie przeciwnowotworowe lub leczenie miejscowe (w tym leczenie chirurgiczne i radioterapię) w przypadku innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem różnych wyleczonych nowotworów złośliwych, takich jak rak in situ, rak szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy, rak tarczycy itp. ;
   2. Pacjentka przeszła w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania poważne zabiegi chirurgiczne niezwiązane z rakiem piersi lub nie powróciła w pełni do zdrowia po takich zabiegach chirurgicznych (dopuszczalna jest biopsja tkanki i założenie cewnika do żyły centralnej przez nakłucie żyły obwodowej wymagane do postawienia diagnozy);
   3. Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, z wyjątkiem tych, którzy wymagają jedynie hormonalnej terapii zastępczej z powodu niedoczynności tarczycy spowodowanej autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy; Pacjenci ze stabilną cukrzycą typu I, u których poziom cukru we krwi jest kontrolowany;
   4. Śródmiąższowa choroba płuc, niezakaźne zapalenie płuc lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (takie jak cukrzyca, zwłóknienie płuc i ostre zapalenie płuc);
   5. Historia otrzymywania szczepionek żywych lub atenuowanych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszego badanego leku lub szacowany okres otrzymywania szczepionek żywych lub atenuowanych w okresie badania;
   6. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS); Aktywne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu B, zdefiniowane jako HBV-DNA ≥ 30 kopii/ml; zapalenie wątroby typu C, zdefiniowane jako HCV-RNA wyższe niż granica wykrywalności metody analitycznej) lub współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i wirusowego zapalenia wątroby typu C; Autoimmunologiczne zapalenie wątroby;
   7. Ciężkie zakażenia, w tym między innymi bakteriemia, ciężkie zapalenie płuc itp. wymagające leczenia szpitalnego, wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem; Lub występuje aktywne zakażenie na poziomie CTCAE ≥ 2 wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem lub niewyjaśniona gorączka > 38,5 °C w okresie przesiewowym/przed pierwszym podaniem (wg oceny badacza można uwzględnić gorączkę spowodowaną nowotworem); Istnieją dowody na aktywne zakażenie gruźlicą w ciągu jednego roku przed podaniem;
   8. Pacjenci, którzy wcześniej przeszli lub przygotowują się do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu litego;
   9. Neuropatia obwodowa ≥ poziom 2;
   10. Poważna choroba serca lub dyskomfort, w tym między innymi następujące choroby:

   Potwierdzona historia niewydolności serca lub dysfunkcji skurczowej (LVEF<50%) Niekontrolowane zaburzenia rytmu wysokiego ryzyka, takie jak częstoskurcz przedsionkowy, częstość akcji serca w spoczynku > 100 uderzeń na minutę, istotne zaburzenia rytmu komorowe (takie jak częstoskurcz komorowy) lub blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia (np. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu Mobitz II lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia) Dławica piersiowa wymagająca leczenia lekami przeciwdławicowymi Klinicznie istotna choroba zastawek serca Elektrokardiogram wykazuje przezścienny zawał mięśnia sercowego Słaba kontrola nadciśnienia (ciśnienie skurczowe > 180 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg )

3. Związane z badaniami i leczeniem

   1. Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojową terapię immunostymulującą (w tym między innymi interferon lub interleukinę-2, w tym immunostymulatory w badaniach klinicznych) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
   2. Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną (w tym między innymi glikokortykosteroidy, azatioprynę, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem. Z wyłączeniem kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w postaci aerozolu do nosa oraz kortykosteroidów wziewnych lub w dawkach fizjologicznych (tj. inne kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/d prednizonu lub odpowiednika);
   3. Znana alergia na badany lek lub którąkolwiek jego substancję pomocniczą; Lub doświadczyłeś ciężkich reakcji alergicznych na inne przeciwciała monoklonalne;
4. Pacjentki w ciąży i karmiące piersią, pacjentki z płodnością i dodatnimi wyjściowymi wynikami testu ciążowego lub pacjentki w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres badania.
5. mieć wyraźną historię zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, w tym epilepsji lub demencji, a wiadomo, że pacjent w przeszłości nadużywał substancji psychotropowych, używał alkoholu lub narkotyków;
6. Badacz uważa, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w żadnej innej sytuacji tego badania.