Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib in Kombination mit Sindilimab und Nab-Paclitaxel in der Erstlinienbehandlung von rezidivierendem und metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs: eine klinische Phase-Ib/IIa-Studie.

Einschlusskriterien:

1. Brustkrebspatientinnen im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 70 Jahren.
2. Gemäß der Definition der neuesten ASCO/CAP-Richtlinien erfüllt rezidivierender metastasierter dreifach negativer invasiver Brustkrebs, der durch Histopathologie bestätigt wurde, gemäß aktuellen und früheren pathologischen Ergebnissen die folgenden Bedingungen: HER2-negativ: IHC 0/1+ oder IHC2+, aber ISH ist negativ; ER-negativ: IHC<1 %, PR-negativ: IHC<1 %.
3. Bei Patienten, die eine (neue) adjuvante Chemotherapie erhalten haben, müssen mindestens 6 Monate nach Ende der letzten adjuvanten Chemotherapie Fortschritte erzielt werden.
4. ECOG-Score 0-1.
5. Im Stadium des Rezidivs und der Metastasierung, ohne eine systematische Antitumorbehandlung zu erhalten;
6. Gemäß RECIST 1.1-Standard liegt mindestens eine messbare Läsion vor.
7. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mindestens 3 Monate.

8. Das Funktionsniveau von Organen muss folgende Anforderungen erfüllen:

   Routinemäßige Neutrophilenzahl (ANC) im Blut ≥ 1,5 × 10^9/l (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studie wurden keine Arzneimittel mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren verwendet); Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10^9/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studie); Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; Blutbiochemie Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; Glutathion-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase (ALT und AST) ≤ 2,5 × ULN; Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin-Clearance-Rate (Cr) ≤ 1,5 × ULN; Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN); Bei Auffälligkeiten sollten die Werte von T3 und T4 untersucht werden. Wenn die Werte von T3 und T4 normal sind, können sie ausgewählt werden; Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % und 12-Kanal-Elektrokardiogramm: QTcF <480 ms.

9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einem Serumschwangerschaftstest mit negativem Ergebnis unterziehen und sind bereit, während des Studienzeitraums und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation eine medizinisch anerkannte und wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
10. Die Probanden nahmen freiwillig an dieser Studie teil und unterzeichneten eine Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Tumorbedingte Symptome und Behandlung

   1. Aktive oder symptomatische Hirnmetastasen Es gibt Metastasen im Mittelhirn, in der Pons, in der Medulla oblongata oder im Rückenmark. Meningeale Metastasierung; Symptome im Zusammenhang mit dem Nervensystem, wie erhöhter Hirndruck und abnormale neurologische Funktion; innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung eine chirurgische Behandlung, innerhalb von 14 Tagen eine Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 7 Tagen eine stereotaktische Strahlentherapie erhalten haben; Wenn der Patient nur supratentorielle und/oder zerebelläre Metastasen hat und sich einer lokalen Behandlung (Operation/Strahlentherapie bei allen bekannten Läsionen) unterzogen hat, beträgt die klinische Stabilität mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung, die Bildgebung zeigt kein Fortschreiten der Krankheit oder Blutungen und ist nicht erforderlich Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung eine Hormonbehandlung erhalten möchten oder ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis einer Hormonbehandlung erhalten möchten, können an der Studie teilnehmen.
   2. Unkontrollierte mäßige bis große Mengen an Pleuraerguss, intraperitonealem Erguss oder Perikarderguss, die eine wiederholte Drainage erfordern;
   3. Erhalten Sie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung eine systematische Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, Biotherapie oder Tumorembolisierung);
   4. Eine bildgebende Untersuchung zeigt, dass der Tumor in große Blutgefäße eindringt, oder Forscher stellen in späteren Studien fest, dass der Tumor mit hoher Wahrscheinlichkeit in wichtige Blutgefäße eindringt und tödliche massive Blutungen verursacht;
   5. Personen mit unkontrollierbarer oder symptomatischer Hyperkalzämie (>1,5 mmol/l ionische Calciumkonzentration oder >12 mg/dl Serumcalciumkonzentration oder Serumcalciumkonzentration (Albumin-korrigiert) >ULN); Symptomatische Hyperkalzämie, die möglicherweise eine weitere Bisphosphatbehandlung erfordert;
   6. Zuvor eine Behandlung mit PD-1/PD-L1-Antikörpern, CTLA-4-Antikörpern oder anderen antiangiogenen Arzneimitteln (einschließlich monoklonaler Antikörper, TKI) gegen PD-1/PD-L1 erhalten;

2. Kombinierte Erkrankungen/Anamnese

   1. Zuvor eine systematische Antitumorbehandlung oder lokale Behandlung (einschließlich Operation und Strahlentherapie) für andere bösartige Tumoren erhalten haben, mit Ausnahme verschiedener geheilter bösartiger Tumoren wie In-situ-Krebs, Gebärmutterhalskrebs, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom, Schilddrüsenkrebs usw ;
   2. Die Patientin hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung größeren chirurgischen Eingriffen unterzogen, die nichts mit Brustkrebs zu tun haben, oder hat sich von solchen chirurgischen Eingriffen nicht vollständig erholt (Gewebebiopsie und zentralvenöse Katheterplatzierung mittels peripherer Venenpunktion, die für die Diagnose erforderlich sind, sind zulässig);
   3. Personen mit bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen, mit Ausnahme derjenigen, die lediglich eine Hormonersatztherapie wegen einer durch Autoimmunthyreoiditis verursachten Hypothyreose benötigen; Personen mit stabilem Typ-I-Diabetes, deren Blutzucker kontrolliert wird;
   4. Interstitielle Lungenerkrankung, nichtinfektiöse Lungenentzündung oder unkontrollierbare systemische Erkrankungen (wie Diabetes, Lungenfibrose und akute Lungenentzündung);
   5. Eine Vorgeschichte, in der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikation Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Impfstoffe erhalten wurden, oder ein geschätzter Zeitraum, in dem während des Studienzeitraums Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Impfstoffe erhalten wurden;
   6. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS); Aktive Hepatitis (Hepatitis B, definiert als HBV-DNA ≥ 30 Kopien/ml; Hepatitis C, definiert als HCV-RNA höher als die Nachweisgrenze der Analysemethode) oder Koinfektion von Hepatitis B und Hepatitis C; Autoimmunhepatitis;
   7. Schwere Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bakteriämie, schwere Lungenentzündung usw., die eine Krankenhausbehandlung erfordern, liegen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung vor; Oder es liegt eine aktive Infektion mit einem CTCAE-Wert von ≥ 2 vor, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische Antibiotikabehandlung erfordert, oder es besteht unerklärliches Fieber > 38,5 °C während des Screening-Zeitraums/vor der ersten Verabreichung (nach Einschätzung des Forschers kann durch Tumor verursachtes Fieber einbezogen werden); Es gibt Hinweise auf eine aktive Tuberkulose-Infektion innerhalb eines Jahres vor der Verabreichung;
   8. Personen, die zuvor eine allogene Knochenmarktransplantation oder eine Transplantation solider Organe erhalten haben oder sich darauf vorbereiten;
   9. Periphere Neuropathie ≥ Level 2;
   10. Schwere Herzerkrankungen oder -beschwerden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Krankheiten:

   Bestätigte Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder systolischer Dysfunktion (LVEF < 50 %). Unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko, wie atriale Tachykardie, Ruheherzfrequenz > 100 Schläge pro Minute, signifikante ventrikuläre Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie) oder höhergradiger atrioventrikulärer Block (wie z Atrioventrikulärer Block zweiten Grades (Mobitz II) oder atrioventrikulärer Block dritten Grades) Angina pectoris, die eine Behandlung mit Anti-Angina-Medikamenten erfordert. Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung. Elektrokardiogramm zeigt transmuralen Myokardinfarkt. Schlechte Kontrolle der Hypertonie (systolischer Blutdruck > 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). )

3. Forschung und Behandlung im Zusammenhang

   1. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische immunstimulierende Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon oder Interleukin-2, einschließlich Immunstimulatoren in der klinischen Forschung) erhalten haben;
   2. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische immunsuppressive Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Glukokortikoide, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumorfaktor-Medikamente) erhalten haben. Ausgenommen sind systemische Kortikosteroide mit Nasenspray und inhalative Kortikosteroide oder physiologische Dosen (d. h. andere Kortikosteroide mit physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent);
   3. Bekannte Allergien gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe; Oder Sie haben schwere allergische Reaktionen auf andere monoklonale Antikörper erlebt;
4. Schwangere und stillende Patientinnen, Patientinnen mit Fruchtbarkeit und positiven Ausgangsschwangerschaftstestergebnissen oder Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während des gesamten Versuchszeitraums wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen.
5. Eine eindeutige Vorgeschichte von neurologischen oder psychischen Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz, haben und von der Person bekannt ist, dass sie in der Vorgeschichte psychotrope Substanzen, Alkohol oder Drogen missbraucht hat;
6. Der Forscher ist der Ansicht, dass der Patient in keiner anderen Situation dieser Studie für die Teilnahme geeignet ist.