A eficácia e segurança do lenvatinibe combinado com sindilimabe e Nab-paclitaxel no tratamento de primeira linha para câncer de mama triplo negativo recorrente e metastático: um ensaio clínico de fase Ib/IIa.

Critério de inclusão:

1. Pacientes com câncer de mama com idade ≥ 18 anos e ≤ 70 anos.
2. De acordo com a definição das últimas diretrizes da ASCO/CAP, o câncer de mama invasivo triplo negativo metastático recorrente confirmado por histopatologia atende às seguintes condições de acordo com resultados patológicos recentes e anteriores: HER2 negativo: IHC 0/1+ ou IHC2+ mas ISH é negativo; ER negativo: IHC<1%, PR negativo: IHC<1%.
3. Os pacientes que receberam (nova) quimioterapia adjuvante precisam progredir pelo menos 6 meses após o término da última quimioterapia adjuvante.
4. Pontuação ECOG 0-1.
5. Na fase de recidiva e metástase, sem receber tratamento antitumoral sistemático;
6. De acordo com o padrão RECIST 1.1, existe pelo menos uma lesão mensurável.
7. O período de sobrevivência esperado não é inferior a 3 meses.

8. O nível funcional dos órgãos deve atender aos seguintes requisitos:

   Contagem sanguínea de neutrófilos (ANC) de rotina ≥ 1,5 × 10^9/L (nenhum medicamento com fator estimulador hematopoiético foi usado nos 14 dias anteriores à primeira administração do estudo); Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L (sem transfusão de sangue nos 14 dias anteriores à primeira administração do estudo); Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Bioquímica sanguínea Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; Glutationa aminotransferase e alanina aminotransferase (ALT e AST) ≤ 2,5 × ULN; Nitrogênio ureico no sangue (BUN) e taxa de depuração de creatinina (Cr) ≤ 1,5 × LSN; Hormônio estimulador da tireoide (TSH) ≤ limite superior do valor normal (LSN); Se houver anormalidades, os níveis de T3 e T4 devem ser examinados. Se os níveis de T3 e T4 estiverem normais, podem ser selecionados; Função cardíaca Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% e eletrocardiograma de 12 derivações: QTcF<480ms.

9. Mulheres em idade fértil devem ser submetidas a um teste sérico de gravidez dentro de 7 dias antes da inscrição, com resultado negativo, e estão dispostas a usar um método contraceptivo eficiente e clinicamente reconhecido durante o período do estudo e dentro de 3 meses após a última administração do medicamento do estudo.
10. Os sujeitos aderiram voluntariamente a este estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critério de exclusão:

1. Sintomas e tratamento relacionados ao tumor

   1. Metástase cerebral ativa ou sintomática Existem metástases no mesencéfalo, ponte, medula oblonga ou medula espinhal. Metástase meníngea; Sintomas relacionados ao sistema nervoso, como aumento da pressão intracraniana e função neurológica anormal; Recebeu tratamento cirúrgico dentro de 28 dias após a inscrição, recebeu radioterapia cerebral total dentro de 14 dias ou recebeu radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias; Se o paciente apresentar apenas metástases supratentoriais e/ou cerebelares e tiver sido submetido a tratamento local (cirurgia/radioterapia para todas as lesões conhecidas), a estabilidade clínica é de pelo menos 2 semanas após o término do tratamento, os exames de imagem não mostram progressão da doença ou sangramento, e não é necessário para receber tratamento hormonal ou receber ≤ 10mg/dia de prednisona ou tratamento hormonal em dose equivalente dentro de 14 dias da administração inicial, os pacientes podem participar do estudo.
   2. Quantidades não controladas de derrame pleural moderado a grande, derrame intraperitoneal ou derrame pericárdico que requerem drenagem repetida;
   3. Dentro de 14 dias antes da inscrição, receber terapia antitumoral sistemática (incluindo quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, bioterapia ou embolização tumoral);
   4. O exame de imagem mostra que o tumor invade grandes vasos sanguíneos, ou os pesquisadores determinam que é altamente provável que o tumor invada vasos sanguíneos importantes e cause sangramento maciço fatal durante estudos subsequentes;
   5. Indivíduos com hipercalcemia incontrolável ou sintomática (concentração de cálcio iônico> 1,5mmol / L ou concentração de cálcio sérico> 12 mg / dL ou concentração de cálcio sérico (corrigida para albumina)> LSN); Hipercalcemia sintomática que pode exigir tratamento adicional com bifosfato;
   6. Recebeu tratamento anteriormente com anticorpos PD-1/PD-L1, anticorpos CTLA-4 ou outras drogas antiangiogênicas (incluindo anticorpos monoclonais, TKI) direcionados a PD-1/PD-L1;

2. Doenças combinadas/histórico médico

   1. Ter recebido anteriormente qualquer tratamento antitumoral sistemático ou tratamento local (incluindo cirurgia e radioterapia) para outros tumores malignos, excluindo vários tumores malignos curados, como câncer in situ, câncer cervical, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular, câncer de tireoide, etc. ;
   2. O paciente foi submetido a procedimentos cirúrgicos importantes não relacionados ao câncer de mama dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou não se recuperou totalmente de tais procedimentos cirúrgicos (são permitidas biópsia de tecido e colocação de cateter venoso central por meio de punção de veia periférica necessária para o diagnóstico);
   3. Indivíduos com alguma doença autoimune conhecida ou suspeita, exceto aqueles que necessitam apenas de terapia de reposição hormonal para hipotireoidismo causado por tireoidite autoimune; Indivíduos com diabetes tipo I estável cujo açúcar no sangue está controlado;
   4. Doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa ou doenças sistêmicas incontroláveis ​​(como diabetes, fibrose pulmonar e pneumonia aguda);
   5. Um histórico de recebimento de vacinas vivas ou atenuadas nos 28 dias anteriores à primeira medicação do estudo, ou um período estimado de recebimento de vacinas vivas ou atenuadas durante o período do estudo;
   6. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida; Hepatite ativa (hepatite B, definida como HBV-DNA ≥ 30 cópias/ml; hepatite C, definida como HCV-RNA superior ao limite de detecção do método analítico) ou coinfecção de hepatite B e hepatite C; Hepatite autoimune;
   7. Infecções graves, incluindo, entre outras, bacteremia, pneumonia grave, etc. que requerem tratamento hospitalar, ocorrem 4 semanas antes da primeira administração; Ou há uma infecção ativa de nível CTCAE ≥ 2 que requer tratamento antibiótico sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira administração, ou uma febre inexplicável> 38,5 °C durante o período de triagem/antes da primeira administração (a critério do pesquisador, pode ser incluída febre causada por tumor); Há evidência de infecção tuberculosa ativa um ano antes da administração;
   8. Indivíduos que já receberam ou estão se preparando para receber transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido;
   9. Neuropatia periférica ≥ nível 2;
   10. Doença cardíaca grave ou desconforto, incluindo, mas não limitado às seguintes doenças:

   História confirmada de insuficiência cardíaca ou disfunção sistólica (FEVE<50%) Arritmias não controladas de alto risco, como taquicardia atrial, frequência cardíaca em repouso >100 bpm, arritmias ventriculares significativas (como taquicardia ventricular) ou bloqueio atrioventricular de nível superior (como Bloqueio atrioventricular de segundo grau Mobitz II ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau) Angina de peito que requer tratamento com medicamentos antianginosos Doença valvular cardíaca clinicamente significativa Eletrocardiograma mostra infarto do miocárdio transmural Mau controle da hipertensão (pressão arterial sistólica>180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica>100 mmHg )

3. Pesquisa e tratamento relacionado

   1. Indivíduos que receberam terapia imunoestimulante sistêmica (incluindo, mas não limitado a, interferon ou interleucina-2, incluindo imunoestimuladores em pesquisa clínica) nas 4 semanas anteriores à primeira administração;
   2. Indivíduos que receberam terapia imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não se limitando a, glicocorticóides, azatioprina, metotrexato, talidomida e medicamentos com fator antitumoral) dentro de 2 semanas antes da primeira administração. Excluindo corticosteróides sistêmicos com spray nasal e corticosteróides inalados ou doses fisiológicas (ou seja, outros corticosteróides com doses fisiológicas não superiores a 10 mg/d de prednisona ou equivalente);
   3. Alergias conhecidas ao medicamento em estudo ou a qualquer um de seus excipientes; Ou teve reações alérgicas graves a outros anticorpos monoclonais;
4. Pacientes do sexo feminino grávidas e lactantes, aquelas com fertilidade e resultados positivos nos testes de gravidez iniciais ou aquelas em idade fértil que não estão dispostas a tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o período do estudo.
5. Ter histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais, incluindo epilepsia ou demência, e o sujeito ser conhecido por ter histórico de abuso de substâncias psicotrópicas, uso de álcool ou drogas;
6. A pesquisadora acredita que o paciente não está apto a participar de nenhuma outra situação deste estudo.