Estudio de fase II sobre la terapia neoadyuvante de AK104 combinado con nab-paclitaxel/carboplatino en cirugía para preservar la fertilidad

Criterios de inclusión:

• Firmar voluntariamente un ICF por escrito.
• Edad ≥ 18 años y ≤ 45 años al momento de la inscripción.
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Pacientes con carcinoma de células escamosas de cuello uterino, adenocarcinoma y carcinoma adenoescamoso en estadio IB2-IB3 confirmado histológicamente (FIGO 2018).
• La evaluación por imágenes no mostró metástasis a distancia ni metástasis en los ganglios linfáticos regionales, y el tumor se limitó al cuello uterino.
• No haber recibido ningún tratamiento antitumoral sistémico o local para el cáncer de cuello uterino antes de la primera medicación, incluida radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, agentes biológicos, terapia dirigida a moléculas pequeñas, etc.
• Pacientes que requieren preservación de la función reproductiva y que el investigador considera que no tienen contraindicaciones para la cirugía de parto.
• Al menos 1 lesión medible no tratada según RECIST v1.1.
• Los sujetos aceptan recolectar tejido tumoral y muestras de sangre periférica necesarias durante el período de selección y el proceso de investigación y utilizarlos en investigaciones relacionadas.

• Con buen funcionamiento de órganos:

  a) Hematología (no se utilizaron componentes sanguíneos ni terapia de apoyo con factor de crecimiento celular dentro de los 7 días anteriores a comenzar el tratamiento del estudio): i. Recuento absoluto de neutrófilos RAN ≥ 1,5 × 109/l (1500/mm3); ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (100.000/mm3); III. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Riñón: i. Aclaramiento de creatinina calculado* (CrCl) ≥ 50 ml/min

  * El CrCl se calculará utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (fórmula de Cockcroft-Gault) CrCl (mL/min) = {(140 - edad) × peso (kg) × 0,85}/ (creatinina sérica. (mg/dL) × 72) ii. Proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas (h) < 1,0 g.

  c) Hígado: i. Bilirrubina total sérica (TBil) ≤ 1,5 × LSN ii. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN iii. Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L d) Función de coagulación: i. Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (p. ej.

Si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el sujeto debe recibir una dosis estable de anticoagulante y tener coagulación durante la selección.

Los parámetros (PT/INR y APTT) estaban dentro del rango esperado para la terapia anticoagulante).

e) Función cardíaca: i. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

• Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en orina o en suero dentro de los 3 días anteriores a tomar el medicamento por primera vez (si no se puede confirmar que el resultado de la prueba de embarazo en orina es negativo, se debe realizar una prueba de embarazo en suero y la prueba de embarazo en suero). el resultado prevalecerá). y el resultado fue negativo. Si una mujer en edad fértil tiene relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada, el sujeto debe usar un método anticonceptivo aceptable desde la selección y debe aceptar continuar usando métodos anticonceptivos durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Se debe discutir con el investigador si se debe suspender la anticoncepción después de este momento. La abstinencia cíclica y la anticoncepción periódica segura son métodos anticonceptivos inaceptables.

  1. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura bilateral de trompas de Falopio, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o que no han pasado por la menopausia (la menopausia se define como al menos una sin razones médicas alternativas). 12 meses consecutivos de amenorrea y niveles séricos de hormona estimulante del folículo dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas);
  2. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces se refieren a métodos anticonceptivos que tienen una tasa de fracaso anticonceptivo muy baja (por ejemplo, menos del 1% por año) cuando se usan correcta y consistentemente. No todos los métodos anticonceptivos son muy eficaces. Además de los métodos anticonceptivos de barrera, las mujeres en edad fértil también deben utilizar métodos anticonceptivos hormonales (como píldoras anticonceptivas) solos para garantizar que no se produzca un embarazo.
• Los sujetos están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los tipos histopatológicos son el carcinoma de células pequeñas, el adenocarcinoma gástrico, etc.
• Además del cáncer de cuello uterino, los sujetos padecían otros tumores malignos en los 3 años anteriores a la inscripción. No se excluyen los sujetos con otros tumores malignos que hayan sido curados mediante tratamiento local, como carcinoma de células escamosas basales o cutáneo, cáncer superficial de vejiga, cáncer de mama, etc.
• Inscribirse en otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que sea un estudio clínico observacional no intervencionista o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Pacientes con metástasis tumoral a distancia o metástasis en ganglios linfáticos locales y regionales.
• Pacientes que recibieron terapia inmunomoduladora no específica (como interleucinas, interferones, timosina, factor de necrosis tumoral, etc., excluida la IL-11 utilizada para tratar la trombocitopenia) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera medicación; Recibió terapia inmunomoduladora no específica dentro de la semana anterior a la primera medicación, medicina herbaria china o medicina china patentada con indicaciones antitumorales.
• Si padece enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (como fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides, tratamiento inmunosupresor), la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una terapia sistémica.
• Los pacientes tienen antecedentes de neumonía no infecciosa o neumonía que requiere tratamiento con glucocorticoides sistémicos o antecedentes actuales de enfermedad pulmonar intersticial.
• Con antecedentes de tendencia hemorrágica grave o trastorno de la coagulación.
• Pacientes con enfermedades comórbidas actualmente no controladas, que incluyen, entre otras, cirrosis descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, úlcera péptica activa grave o gastritis, o una enfermedad mental/condición social que limitaría la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos de la investigación o afectaría la capacidad del sujeto para proporcionar su consentimiento informado por escrito.
• Pacientes con antecedentes de miocarditis, miocardiopatía y arritmia maligna. Los pacientes sufrieron angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad vascular que requirió hospitalización (como aneurisma aórtico o trombosis venosa periférica que requirió reparación quirúrgica) dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis, u otros daños cardíacos (como arritmia mal controlada, infarto de miocardio o isquemia). que puedan afectar la evaluación de seguridad del estudio.

Pacientes con antecedentes de várices esofágicas y gástricas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, obstrucción gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; Los pacientes sufrieron cualquier evento tromboembólico arterial, NCI CTCAE versión 5.0 grado 3 o superior, tromboembolismo venoso, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; Pacientes con exacerbación aguda de la EPOC dentro del mes anterior a la primera dosis; Hipertensión actual con presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después del tratamiento con fármacos antihipertensivos orales.

• Pacientes con antecedentes activos o claros de enfermedad inflamatoria intestinal (como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).
• Pacientes con infección grave que haya ocurrido dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, incluidas, entre otras, complicaciones que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave; Pacientes con infección activa (excluida la terapia antiviral para la hepatitis B o la hepatitis C) que hayan sido tratados con terapia antiinfecciosa sistémica dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis.
• Los pacientes sufrieron una cirugía mayor o un traumatismo grave dentro de los 30 días anteriores a la primera medicación; o cirugía local menor dentro de los 3 días anteriores a la primera medicación (excluido el cateterismo venoso central mediante venopunción periférica).
• Pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia; aquellos con prueba de anticuerpos contra el VIH positiva; Pacientes que estén tomando corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores a largo plazo.
• Los sujetos que se sabe que tienen tuberculosis pulmonar (TB) activa y se sospecha que tienen tuberculosis activa deben someterse a un examen clínico para excluirlos (como examen de bacilos de tuberculosis en el esputo, radiografía de tórax, etc.); infección activa conocida por sífilis.
• Pacientes con antecedentes de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
• Sujetos con hepatitis B activa no tratada (HBsAg positivo y ADN-VHB superior a 1000 copias/ml (200 UI/ml) o superior al límite inferior de detección). Los sujetos con hepatitis B deben recibir tratamiento contra el virus de la hepatitis B durante el período de tratamiento del estudio; sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos VHC positivos y niveles de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis o que planeen recibir una vacuna viva durante el estudio.
• Pacientes que sean hipersensibles a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio; con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad mental, abuso de sustancias, alcoholismo o abuso de drogas.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Los pacientes con alguna enfermedad, tratamiento o anomalía en las pruebas de laboratorio pasadas o actuales pueden confundir los resultados de la investigación y afectar la participación total del sujeto en la investigación, o la participación en la investigación puede no ser lo mejor para el sujeto.