Studie fáze II neoadjuvantní terapie AK104 v kombinaci s Nab-paclitaxelem/karboplatinou v chirurgii zachovávající plodnost

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně podepište písemnou ICF.
• Věk ≥ 18 let a ≤ 45 let v době zápisu.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Pacienti s histologicky potvrzeným (2018 FIGO) stadiem IB2-IB3 spinocelulárního karcinomu děložního čípku, adenokarcinomu a adenoskvamózního karcinomu.
• Zobrazovací vyšetření neprokázalo žádné vzdálené metastázy nebo metastázy do regionálních lymfatických uzlin a nádor byl omezen na děložní hrdlo.
• Před první medikací nepodstoupili žádnou systémovou nebo lokální protinádorovou léčbu rakoviny děložního čípku, včetně radioterapie, chemoterapie, imunoterapie, biologických látek, cílené léčby s malými molekulami atd.
• Pacientky, které vyžadují zachování reprodukční funkce a které výzkumník posoudí, že nemají žádné kontraindikace k porodní operaci.
• Alespoň 1 neléčená měřitelná léze podle RECIST v1.1.
• Subjekty souhlasí s odběrem vzorků nádorové tkáně a periferní krve požadovaných během období screeningu a výzkumného procesu a použijí je v souvisejícím výzkumu.

• S dobrou funkcí orgánů:

  a) Hematologie (do 7 dnů před zahájením studijní léčby nebyly použity žádné krevní složky a buněčný růstový faktor): i. Absolutní počet neutrofilů ANC ≥ 1,5 × 109/l (1 500/mm3); ii. počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (100 000/mm3); iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l. b) Ledviny: i. Vypočtená clearance kreatininu* (CrCl) ≥ 50 ml/min

  * CrCl se vypočítá pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft-Gaultův vzorec) CrCl (ml/min) = {(140 – věk) × hmotnost (kg) × 0,85}/ (sérový kreatinin. (mg/dl) × 72) ii. Protein v moči < 2+ nebo 24hodinová (h) kvantifikace proteinu v moči < 1,0 g.

  c) Játra: i. Celkový bilirubin v séru (TBil) ≤ 1,5 × ULN ii. AST a ALT ≤ 2,5× ULN iii. Sérový albumin (ALB) ≥ 28 g/l d) Koagulační funkce: i. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (např.

Pokud subjekt dostává antikoagulační terapii, subjekt musí dostávat stabilní dávku antikoagulantu a mít koagulaci během screeningu.

Parametry (PT/INR a APTT) byly v očekávaném rozmezí pro antikoagulační léčbu.

e) Funkce srdce: i. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

• Ženy ve fertilním věku musí podstoupit těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před prvním užitím léku (pokud nelze potvrdit negativní výsledek těhotenského testu v moči, musí být proveden těhotenský test v séru a těhotenství v séru má přednost výsledek). a výsledek byl negativní. Pokud žena ve fertilním věku má pohlavní styk s nesterilizovaným mužským partnerem, musí subjekt od screeningu používat přijatelnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání antikoncepčních metod po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Zda vysadit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být prodiskutováno se zkoušejícím. Cyklická abstinence a bezpečná perioda antikoncepce jsou nepřijatelné metody antikoncepce.

  1. Ženy ve fertilním věku jsou ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. oboustranný podvaz vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo totální hysterektomie) nebo neprošly menopauzou (menopauza je definována jako alespoň jedna bez alternativních lékařských důvodů). 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey a sérových hladin folikuly stimulujícího hormonu v laboratorním referenčním rozmezí pro ženy po menopauze);
  2. Vysoce účinné antikoncepční metody se týkají antikoncepčních metod, které mají velmi nízkou míru selhání antikoncepce (např. méně než 1 % ročně), pokud se používají správně a důsledně. Ne všechny metody antikoncepce jsou vysoce účinné. Kromě bariérových antikoncepčních metod musí ženy ve fertilním věku používat také samotné hormonální antikoncepční metody (jako jsou antikoncepční pilulky), aby se zajistilo, že nenastane otěhotnění.
• Subjekty jsou ochotné a schopné vyhovět plánovaným návštěvám, plánům léčby, laboratorním testům a dalším požadavkům studie.

Kritéria vyloučení:

• Histopatologické typy jsou malobuněčný karcinom, adenokarcinom žaludku atd.
• Kromě rakoviny děložního čípku trpěly subjekty během 3 let před zařazením i dalšími zhoubnými nádory. Subjekty s jinými maligními nádory, které byly vyléčeny lokální léčbou, jako je bazální nebo kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prsu atd., nejsou vyloučeny.
• Zapište se současně do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
• Pacienti se vzdálenými metastázami tumoru nebo lokálními a regionálními metastázami do lymfatických uzlin.
• Pacienti, kteří dostali nespecifickou imunomodulační terapii (jako jsou interleukiny, interferony, thymosin, tumor nekrotizující faktor atd., s výjimkou IL-11 používaného k léčbě trombocytopenie) během 2 týdnů před první medikací; Přijata nespecifická imunomodulační léčba do 1 týdne před první medikací Čínská bylinná medicína nebo Čínská patentová medicína s protinádorovými indikacemi.
• Pokud trpíte aktivními autoimunitními onemocněními, která vyžadují systémovou léčbu (jako jsou léky modifikující onemocnění, kortikosteroidy, imunosupresivní léčba), substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za systémovou léčbu.
• Pacienti mají v anamnéze neinfekční pneumonii nebo pneumonii vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy nebo v současné anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
• S anamnézou závažné tendence ke krvácení nebo poruchy koagulace.
• Pacienti s aktuálně nekontrolovanými komorbidními chorobami, včetně, ale bez omezení, dekompenzované cirhózy, nefrotického syndromu, nekontrolovaných metabolických poruch, těžkého aktivního peptického vředového onemocnění nebo gastritidy nebo duševního onemocnění/sociálního stavu, který by omezoval schopnost subjektu splnit požadavky výzkumu nebo ovlivnit schopnost subjektu poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Pacienti s anamnézou myokarditidy, kardiomyopatie a maligní arytmie. Pacienti trpěli nestabilní anginou pectoris, městnavým srdečním selháním nebo vaskulárním onemocněním vyžadujícím hospitalizaci (jako je aneuryzma aorty nebo trombóza periferních žil vyžadující chirurgickou opravu) během 12 měsíců před první dávkou nebo jiná poškození srdce (jako je špatně kontrolovaná arytmie, infarkt myokardu nebo ischemie) které mohou ovlivnit hodnocení bezpečnosti studie.

Pacienti s anamnézou jícnových a žaludečních varixů, těžkých vředů, nezhojených ran, gastrointestinální perforace, břišní píštěle, gastrointestinální obstrukce, nitrobřišního abscesu nebo akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před prvním podáním; Pacienti prodělali jakoukoli arteriální tromboembolickou příhodu, NCI CTCAE verze 5.0 stupeň 3 nebo vyšší, žilní tromboembolismus, tranzitorní ischemickou ataku, cerebrovaskulární příhodu, hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii během 6 měsíců před první dávkou; Pacienti s akutní exacerbací CHOPN během 1 měsíce před první dávkou; Současná hypertenze se systolickým krevním tlakem ≥160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mmHg po léčbě perorálními antihypertenzivy.

• Pacienti s aktivní nebo jasnou anamnézou zánětlivého onemocnění střev (jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem).
• Pacienti se závažnou infekcí, která se objevila během 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; Pacienti s aktivní infekcí (s výjimkou antivirové léčby hepatitidy B nebo hepatitidy C), kteří byli léčeni systémovou protiinfekční terapií během 10 dnů před první dávkou.
• Pacienti prodělali velkou operaci nebo vážné trauma do 30 dnů před první medikací; nebo menší lokální chirurgický zákrok do 3 dnů před první medikací (s výjimkou centrální žilní katetrizace periferní venepunkcí).
• Pacienti s imunodeficiencí v anamnéze; osoby s pozitivním testem na protilátky HIV; Pacienti, kteří dlouhodobě užívají systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva.
• Subjekty, o kterých je známo, že mají aktivní plicní tuberkulózu (TB) a je u nich podezření, že mají aktivní TBC, musí podstoupit klinické vyšetření k vyloučení (jako je vyšetření bacilem tuberkulózy ve sputu, rentgen hrudníku atd.); známá aktivní syfilisová infekce.
• Pacienti s anamnézou alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Subjekty s neléčenou aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA přesahující 1000 kopií/ml (200 IU/ml) nebo vyšší než je spodní limit detekce). U subjektů s hepatitidou B se vyžaduje, aby během studijní období léčby; subjekty s aktivní hepatitidou C (pozitivní HCV protilátky a hladiny HCV-RNA nad spodní hranicí detekce).
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou nebo plánují dostat živou vakcínu během studie.
• Pacienti, kteří jsou přecitlivělí na jakoukoli složku jakéhokoli studovaného léku; s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky.
• Pacienti s anamnézou duševního onemocnění, zneužívání návykových látek, alkoholismu nebo užívání drog.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Pacienti s jakoukoli minulou nebo současnou nemocí, léčbou nebo abnormalitou laboratorních testů mohou zmást výsledky výzkumu a ovlivnit plnou účast subjektu ve výzkumu, nebo účast ve výzkumu nemusí být v nejlepším zájmu subjektu.