Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Therapie von AK104 in Kombination mit Nab-Paclitaxel/Carboplatin in der fruchtbarkeitserhaltenden Chirurgie

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnen Sie freiwillig ein schriftliches ICF.
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 45 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Patienten mit histologisch bestätigtem (2018 FIGO) zervikalem Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und adenosquamösem Karzinom im Stadium IB2–IB3.
• Die bildgebende Auswertung zeigte keine Fernmetastasen oder regionale Lymphknotenmetastasen und der Tumor war auf den Gebärmutterhals beschränkt.
• Sie haben vor der ersten Medikation keine systemische oder lokale Antitumorbehandlung gegen Gebärmutterhalskrebs erhalten, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Wirkstoffe, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen usw.
• Patienten, bei denen die Fortpflanzungsfunktion erhalten bleiben muss und bei denen nach Einschätzung des Forschers keine Kontraindikationen für eine Geburtsoperation bestehen.
• Mindestens 1 unbehandelte messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
• Die Probanden erklären sich damit einverstanden, während des Screening-Zeitraums und des Forschungsprozesses benötigte Tumorgewebe- und periphere Blutproben zu entnehmen und diese in entsprechenden Forschungsarbeiten zu verwenden.

• Bei guter Organfunktion:

  a) Hämatologie (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung wurden keine Blutbestandteile und eine unterstützende Therapie mit Zellwachstumsfaktoren angewendet): i. Absolute Neutrophilenzahl ANC ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3); ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L (100.000/mm3); iii. Hämoglobin ≥ 90 g/L. b) Niere: i. Berechnete Kreatinin-Clearance* (CrCl) ≥ 50 ml/min

  * CrCl wird anhand der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft-Gault-Formel) berechnet: CrCl (ml/min) = {(140 – Alter) × Gewicht (kg) × 0,85}/ (Serumkreatinin). (mg/dL) × 72) ii .Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-(h) Urinproteinquantifizierung < 1,0 g.

  c) Leber: i. Gesamtbilirubin im Serum (TBil) ≤ 1,5 × ULN ii. AST und ALT ≤ 2,5× ULN iii. Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/L d) Gerinnungsfunktion: i. International Normalised Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (z. B.

Wenn der Proband eine gerinnungshemmende Therapie erhält, muss der Proband eine stabile Dosis des Antikoagulans erhalten und während des Screenings eine Gerinnung aufweisen.

Die Parameter (PT/INR und APTT) lagen im erwarteten Bereich für eine Antikoagulanzientherapie.

e) Herzfunktion: i. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Einnahme des Arzneimittels einem Urin- oder Serumschwangerschaftstest unterziehen (wenn das Ergebnis des Urinschwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden kann, muss ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt und die Serumschwangerschaft bestätigt werden). das Ergebnis ist maßgebend). und das Ergebnis war negativ. Wenn eine weibliche Person im gebärfähigen Alter Geschlechtsverkehr mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner hat, muss die Person seit dem Screening eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden und zustimmen, 120 Tage lang nach der letzten Dosis des Studienmedikaments weiterhin Verhütungsmethoden anzuwenden. Ob die Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt abgebrochen werden soll, sollte mit dem Prüfarzt besprochen werden. Zyklische Abstinenz und sichere Periodenverhütung sind inakzeptable Verhütungsmethoden.

  1. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. bilaterale Eileiterligatur, bilaterale Oophorektomie oder totale Hysterektomie) oder die keine Menopause durchgemacht haben (Menopause ist definiert als mindestens eine Menopause ohne alternative medizinische Gründe). 12 aufeinanderfolgende Monate mit Amenorrhoe und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen);
  2. Als hochwirksame Verhütungsmethoden werden Verhütungsmethoden bezeichnet, die bei korrekter und konsequenter Anwendung eine sehr geringe Versagensrate der Verhütungsmethode (z. B. weniger als 1 % pro Jahr) aufweisen. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Zusätzlich zu Barriere-Verhütungsmethoden müssen weibliche Personen im gebärfähigen Alter auch ausschließlich hormonelle Verhütungsmethoden (z. B. Antibabypillen) anwenden, um sicherzustellen, dass es nicht zu einer Schwangerschaft kommt.
• Die Probanden sind bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Die histopathologischen Typen sind kleinzelliges Karzinom, Magenadenokarzinom usw.
• Zusätzlich zu Gebärmutterhalskrebs litten die Probanden innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung an anderen bösartigen Tumoren. Personen mit anderen bösartigen Tumoren, die durch lokale Behandlung geheilt wurden, wie basaler oder kutaner Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Brustkrebs usw., sind nicht ausgeschlossen.
• Nehmen Sie gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teil, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studie oder um die Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Patienten mit entfernter Tumormetastasierung oder lokaler und regionaler Lymphknotenmetastasierung.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Medikation eine unspezifische immunmodulatorische Therapie (wie Interleukine, Interferone, Thymosin, Tumornekrosefaktor usw., ausgenommen IL-11 zur Behandlung von Thrombozytopenie) erhalten haben; Erhielt innerhalb einer Woche vor der ersten Medikation eine unspezifische immunmodulatorische Therapie, chinesische Kräutermedizin oder chinesische Patentmedizin mit Antitumor-Indikationen.
• Wenn Sie an aktiven Autoimmunerkrankungen leiden, die eine systemische Behandlung erfordern (z. B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide, immunsuppressive Behandlung), gilt eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) nicht als systemische Therapie.
• Bei den Patienten ist eine Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Lungenentzündung oder einer Lungenentzündung bekannt, die eine systemische Glukokortikoidbehandlung erfordert, oder es besteht eine aktuelle Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Mit einer Vorgeschichte von schwerer Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung.
• Patienten mit derzeit unkontrollierten komorbiden Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, dekompensierter Zirrhose, nephrotischem Syndrom, unkontrollierten Stoffwechselstörungen, schwerer aktiver Magengeschwürerkrankung oder Gastritis oder einer psychischen Erkrankung/sozialen Erkrankung, die die Fähigkeit des Probanden, Forschungsanforderungen zu erfüllen oder zu beeinträchtigen, einschränken würde die Fähigkeit des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Patienten mit Myokarditis, Kardiomyopathie und maligner Arrhythmie in der Vorgeschichte. Die Patienten litten innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis an instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder Gefäßerkrankungen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten (z. B. Aortenaneurysma oder periphere Venenthrombose, die eine chirurgische Reparatur erforderte), oder an anderen Herzschäden (z. B. schlecht kontrollierter Arrhythmie, Myokardinfarkt oder Ischämie). Dies kann Auswirkungen auf die Sicherheitsbewertung der Studie haben.

Patienten mit einer Vorgeschichte von Ösophagus- und Magenvarizen, schweren Geschwüren, nicht verheilten Wunden, Magen-Darm-Perforation, Bauchfistel, Magen-Darm-Obstruktion, intraabdominellem Abszess oder akuter Magen-Darm-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung; Die Patienten erlitten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis ein arterielles thromboembolisches Ereignis, NCI CTCAE Version 5.0 Grad 3 oder höher, eine venöse Thromboembolie, einen transitorischen ischämischen Anfall, einen zerebrovaskulären Unfall, eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie; Patienten mit akuter COPD-Exazerbation innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis; Aktueller Bluthochdruck mit systolischem Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥100 mmHg nach Behandlung mit oralen blutdrucksenkenden Arzneimitteln.

• Patienten mit aktiver oder eindeutiger entzündlicher Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall).
• Patienten mit einer schweren Infektion, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis auftritt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Lungenentzündung; Patienten mit aktiver Infektion (ausgenommen antivirale Therapie gegen Hepatitis B oder Hepatitis C), die innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis mit einer systemischen antiinfektiösen Therapie behandelt wurden.
• Die Patienten erlitten innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Medikation eine größere Operation oder ein schweres Trauma; oder kleinere lokale Operationen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Medikation (ausgenommen zentralvenöse Katheterisierung mittels peripherer Venenpunktion).
• Patienten mit einer Immunschwäche in der Vorgeschichte; Personen mit positivem HIV-Antikörpertest; Patienten, die langfristig systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva einnehmen.
• Personen, bei denen bekannt ist, dass sie an aktiver Lungentuberkulose (TB) leiden, und bei denen der Verdacht auf aktive Tuberkulose besteht, müssen sich zum Ausschluss einer klinischen Untersuchung unterziehen (z. B. Untersuchung der Tuberkulosebazillen im Sputum, Röntgenaufnahme des Brustkorbs usw.). bekannte aktive Syphilis-Infektion.
• Patienten mit allogener Organtransplantation und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte.
• Personen mit unbehandelter aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA über 1000 Kopien/ml (200 IE/ml) oder höher als die untere Nachweisgrenze). Personen mit Hepatitis B müssen während der Behandlung eine Anti-Hepatitis-B-Virus-Behandlung erhalten Studienbehandlungsdauer; Personen mit aktiver Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel über der unteren Nachweisgrenze).
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff erhalten haben oder planen, während der Studie einen Lebendimpfstoff zu erhalten.
• Patienten, die überempfindlich auf einen Bestandteil eines Studienmedikaments reagieren; bei denen in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere monoklonale Antikörper aufgetreten sind.
• Patienten mit psychischen Erkrankungen, Drogenmissbrauch, Alkoholismus oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten mit einer früheren oder aktuellen Krankheit, Behandlung oder Anomalie bei Labortests können die Forschungsergebnisse verfälschen und die vollständige Teilnahme des Probanden an der Forschung beeinträchtigen, oder die Teilnahme an der Forschung ist möglicherweise nicht im besten Interesse des Probanden.