Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacología de la darifenacina en pacientes con ELA
Un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, de un solo centro, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de 15 mg de darifenacina al día en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurológico progresivo caracterizado por la muerte selectiva de las neuronas motoras superiores e inferiores, lo que conduce a una discapacidad grave y resultados fatales. Una de las principales características de la ELA es la denervación de las uniones neuromusculares (NMJ), que es uno de los primeros eventos observados en pacientes con ELA y en modelos de ELA en ratones. En condiciones saludables, las células gliales llamadas células perisinápticas de Schwann (PSC) tienen un papel clave en la regulación de la estabilidad y el mantenimiento de las NMJ, pero solo participan en la reparación de la NMJ una vez que se produce la denervación. La denervación y la posterior disminución de la actividad sináptica desencadena una pérdida de receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) en la PSC, y la disminución resultante en la expresión génica mediada por mAChR impulsa el "modo de reparación" de la PSC. Al evaluar la NMJ en condiciones de ELA, se observó una escasez de extensiones de proceso en las CEP durante meses antes del inicio de la enfermedad en el modelo de ratón con superóxido dismutasa 1 (SOD1) de ELA, lo que indica una reparación glial inadecuada. En conjunto, estos hallazgos preclínicos respaldan la hipótesis de que la amortiguación de los mAChR gliales restaurará la respuesta de "reparación" anticipada de las PSC en la NMJ. Por lo tanto, el uso de un antagonista selectivo del receptor muscarínico M3, la darifenacina, como terapéutico modificador de la enfermedad en la ELA familiar y esporádica podría mejorar la función de la NMJ, lo que tendría un impacto beneficioso en la autonomía y la calidad de vida de los pacientes con ELA.
Por tanto, el objetivo del actual ensayo de fase 2 es probar la seguridad, tolerabilidad y farmacología de la darifenacina en pacientes con ELA. Específicamente, 30 sujetos elegibles entre 18 y 85 años tomarán 7,5 mg de darifenacina o placebo al día (por vía oral) durante dos semanas, seguido de una dosis aumentada de 15 mg durante las próximas 22 semanas. El ensayo evaluará los efectos de este medicamento en varias medidas de resultado, incluida la seguridad del paciente, la función física y neurológica, la fuerza muscular, los niveles de depresión y la inervación de la NMJ de pacientes con ELA. Se realizarán evaluaciones clínicas detalladas a intervalos regulares durante todo el estudio para lograr estos objetivos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La ELA es un trastorno neurodegenerativo de rápida progresión causado por la muerte selectiva de las neuronas motoras del cerebro, el tronco del encéfalo y la médula espinal, lo que provoca parálisis y muerte entre 2 y 5 años después del diagnóstico. Hay un número limitado de tratamientos modificadores de la enfermedad disponibles para pacientes con ELA, a saber, Riluzol (Rilutek), Edaravone (Radicava) y AMX0035 (Relyvrio en EE. UU. y Albrioza en Canadá), y se están investigando nuevos enfoques terapéuticos para abordar varios aspectos. de las características patológicas de la ELA.
Una de las principales características de la ELA es la denervación de las uniones neuromusculares (NMJ), que es uno de los primeros eventos observados en pacientes con ELA y en modelos murinos que recapitulan aspectos de la enfermedad similares a los de la ELA debido a mutaciones que causan la ELA en el SOD1. Genes TDP-43 y FUS. Se ha demostrado que se produce un período extenso y prolongado de ciclos de denervación-reinervación de la NMJ meses antes del inicio de la enfermedad en ratones SOD1 con ELA. En concreto, se observaron escasas extensiones del proceso de las células perisinápticas de Schwann (PSC), lo que indica una reparación glial inadecuada. Por lo tanto, si bien las PSC responden a las alteraciones de la NMJ en la ELA, su respuesta no respalda la reparación de la NMJ. Los PSC tienen un papel clave en la regulación de la estabilidad y el mantenimiento de los NMJ. Participan activamente en la reparación de la NMJ una vez que se produce la denervación y la pérdida de los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR). Además, la regulación de la expresión del gen PSC, gobernada por la activación de mAChR, impulsa la adaptación dinámica de la PSC de una manera dependiente de la actividad sináptica. Las PSC cambiarán a un modo de reparación cuando se reduzca la activación de mAChR, como después de una lesión por aplastamiento del nervio ciático y durante la formación de sinapsis.
En conjunto, estos hallazgos preclínicos respaldan la hipótesis de que la amortiguación de los mAChR gliales restaurará la respuesta de "reparación" anticipada de las PSC en la NMJ. Por lo tanto, el uso de un antagonista selectivo del receptor muscarínico M3, la darifenacina, como terapéutico modificador de la enfermedad en la ELA familiar y esporádica podría mejorar la función de la NMJ, lo que tendría un impacto beneficioso en la autonomía y la calidad de vida de los pacientes con ELA. Por tanto, el objetivo del actual ensayo de fase 2 es probar la seguridad, tolerabilidad y farmacología de la darifenacina en pacientes con ELA.
APO-DARIFENACINA (tabletas de liberación prolongada de darifenacina), darifenacina como bromhidrato de darifenacina, es una sustancia activa conocida con el nombre químico: (S)-2-{1-[2-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)etil] Bromhidrato de -3-pirrolidnil}-2,2-difenilacetamida. Para los fines de este ensayo, Apotex Inc. ha formulado la darifenacina como una tableta de liberación prolongada. La darifenacina se producirá y formulará en comprimidos recubiertos de 7,5 mg (liberación prolongada) y se fabricará un comprimido recubierto con película de placebo sin el principio activo.
La inscripción de pacientes para este ensayo consistirá en 30 pacientes con ELA elegibles entre 18 y 85 años de edad. Durante las primeras dos semanas (período de titulación), los pacientes recibirán una dosis diaria de un placebo o una tableta de liberación prolongada de darifenacina de 7,5 mg. Después del período de titulación, la dosis se aumentará a 15 mg una vez al día, que consta de dos comprimidos de 7,5 mg juntos. Dependiendo de la respuesta del paciente al medicamento, se le puede pedir que deje de tomar el medicamento de forma temporal o permanente o que reduzca su dosis de 15 mg a 7,5 mg por razones de seguridad. Este período de tratamiento ha sido seleccionado como estándar para los ensayos de fase 2 para estudiar los criterios de valoración y observar diferencias significativas en las medidas de resultado.
El ensayo evaluará los efectos de este medicamento y el régimen de dosificación en varias medidas de resultado, incluida la seguridad del paciente, la función física y neurológica, la fuerza muscular, los niveles de depresión y la inervación de la NMJ de pacientes con ELA. Se realizarán evaluaciones clínicas detalladas a intervalos regulares durante todo el estudio para lograr estos objetivos.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Nisha Pulimood, PhD
- Número de teléfono: 514-396-2401
- Correo electrónico: nisha.pulimood@mcgill.ca
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Gabriele Riva, PhD
- Correo electrónico: gabriele.riva@mcgill.ca
Ubicaciones de estudio
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Ontario
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Ottawa, Ontario, Canadá, K1Y 4E9
- Reclutamiento
- Ottawa Hospital Research Institute
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Contacto:
- Isabel Horton
- Número de teléfono: 10969 613-798-5555
- Correo electrónico: ihorton@ohri.ca
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Investigador principal:
- Ariel Breiner, MD
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Sub-Investigador:
- Jocelyn Zwicker
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H3A 2B4
- Reclutamiento
- Montreal Neurological Institute
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Investigador principal:
- Oliver Blanchard, MD CM, FRCPC
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Sub-Investigador:
- Angela Genge, MD, FRCPC
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Sub-Investigador:
- Rami Massie, MD
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Contacto:
- Jessica Cuerquis
- Número de teléfono: 514-396-1023
- Correo electrónico: jessica.cuerquis@mcgill.ca
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Capaz de comprender y dispuesto a firmar un Formulario de Consentimiento Informado (CIF).
- Hombre o mujer, ≥ 18 años y ≤85 años, al momento de firmar la CIF.
- Diagnóstico confirmado de ELA familiar o esporádica, definido como el cumplimiento de los criterios probable, probable respaldado por laboratorio o definitivo para un diagnóstico de ELA según los criterios modificados de El Escorial de la Federación Mundial de Neurología (1).
- Duración de la ELA inferior a 36 meses desde el inicio de los síntomas.
- FVC de ≥ 50 %.
- Capaz de tragar tabletas sin triturarlas.
- Una paciente es elegible para participar si no está amamantando, tiene una prueba de embarazo negativa en la selección, no tiene intención de quedar embarazada durante el curso del estudio y acepta usar medicamentos o dispositivos anticonceptivos apropiados (como se define en la sección 3.4 del protocolo del estudio) durante la duración del estudio.
- Si es hombre y tiene una pareja que puede quedar embarazada, acepta asegurarse de que él y/o su pareja utilicen un método anticonceptivo confiable (como se define en la sección 3.4 del protocolo del estudio) durante la duración del estudio y se abstengan de donar esperma. durante este período.
Los participantes que recibieron atención estándar para la ELA antes de ingresar al ensayo (es decir, Riluzol, Edaravone y Albrioza), deben estar en un régimen de dosificación estable antes de la aleatorización y aceptar permanecer en esta dosis durante el período del estudio:
- En el caso de tomar Riluzol, el paciente deberá haber estado tomando una dosis estable al menos 30 días antes de la fecha de inicio.
- En el caso de tomar Edaravone, el paciente deberá haber estado tomando una dosis estable al menos 30 días antes de la fecha de inicio.
- En el caso de recibir Albrioza, el paciente deberá haber estado tomando una dosis estable al menos 30 días antes de la fecha de inicio.
Para los participantes que dan su consentimiento para la biopsia opcional:
- Participantes con valores normales de plaquetas o pruebas de coagulación.
- Los participantes que estén recibiendo medicamentos anticoagulantes deberán abstenerse de usar anticoagulantes durante un número específico de días antes y después de la biopsia, según lo decida el médico del estudio caso por caso.
Criterio de exclusión:
Pacientes con o en riesgo de padecer las siguientes afecciones:
- Glaucoma de ángulo estrecho no tratado o no controlado;
- Retención gástrica
- Retención urinaria
- Enfermedad del higado
- Pacientes con antecedentes conocidos de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a medicamentos antimuscarínicos.
- Si se le diagnostica otra enfermedad neurodegenerativa (p. ej. Esclerosis Múltiple, Parkinson, Miastenia Gravis y Enfermedad de Alzheimer).
- Sujetos con insuficiencia hepática grave o enzimas hepáticas anormales, según se definen como puntuaciones Child-Pugh B y C.
- El sujeto tiene antecedentes o un resultado positivo en la prueba de detección de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C.
- Sujetos con hepatitis B y C aguda o prolongada.
- Cualquier condición médica que pueda interferir con la participación del paciente en el ensayo, represente un riesgo adicional para el paciente o confunda la evaluación del paciente según el criterio del investigador.
- Sujetos con cualquier condición médica no controlada (no resuelta) distinta de ELA, según lo determine el investigador.
- Sujetos que actualmente están inscritos en otro ensayo clínico y reciben un Producto en investigación (IP) (que incluye, entre otros, terapia con células madre o terapia génica).
- Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de 1 mes o dentro de un período igual a 5 vidas medias (si se conocen), lo que sea más largo, desde el inicio del tratamiento del estudio.
- Pacientes con tratamiento previo con darifenacina.
- Historial de abuso de drogas y/o alcohol (según el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales) antes de la evaluación según lo determine el Investigador.
- Si son mujeres, sujetos que estén embarazadas, amamantando o que tengan la intención de concebir durante el curso del estudio.
- Sujetos con un electrocardiograma (ECG) anormal en el momento de la selección (cualquier anomalía que el IP crea que al ingresar al estudio pone al participante en riesgo).
- Sujetos que reciben inductores potentes de CYP3A4 como carbamazepina (anticonvulsivo), fenitoína (anticonvulsivo), rifampicina (antibiótico) y modafinilo (agente promotor de la vigilia).
- Sujetos que estén recibiendo inhibidores potentes del CYP3A4 como claritromicina (antibiótico macrólido), ketoconazol e itraconazol (medicamentos antimicóticos), nefazadona (antidepresivo), nelfinavir y ritonavir (inhibidores de la proteasa).
- Sujetos que están recibiendo o recibieron dentro de los 30 días anteriores al inicio del ensayo sustratos de CYP2D6 con una ventana terapéutica estrecha, como flecainida (antiarrítmico de clase IC), tioridazina (antipsicótico) y antidepresivos tricíclicos.
- Sujetos que estén recibiendo o hayan recibido inyecciones botulínicas en los últimos 6 meses.
- Sujetos que estén recibiendo o hayan recibido dentro de los 30 días anteriores al inicio del ensayo medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento de la vejiga hiperactiva como fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina y trospio.
- Solo para pacientes que dieron su consentimiento para los procedimientos opcionales de biopsia muscular con aguja.
- El sujeto está tomando un anticoagulante (con la excepción de aspirina a discreción del investigador) o tiene riesgo de sufrir un aumento o un sangrado incontrolado relacionado con la biopsia muscular.
- Sujetos con factores de riesgo de hemorragia que incluyen, entre otros, factores anatómicos en o cerca del sitio de la biopsia muscular (p. ej., anomalías vasculares, neoplasias u otras anomalías) o valores anormales de plaquetas o pruebas de coagulación en la visita 1.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento con darifenacina
Los pacientes del grupo de Tratamiento recibirán una dosis diaria de 1 o 2 comprimidos de liberación prolongada de darifenacina.
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Durante las primeras dos semanas (período de titulación), los pacientes del grupo de tratamiento recibirán una dosis diaria de 7,5 mg de comprimido de liberación prolongada de darifenacina.
Después del período de titulación, la dosis se aumentará a 15 mg una vez al día, que consiste en dos comprimidos de 7,5 mg juntos durante un período de 22 semanas.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Los pacientes del grupo de placebo recibirán una dosis diaria de 1 o 2 comprimidos de placebo.
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Durante las dos primeras semanas (período de titulación), los pacientes del grupo de placebo recibirán una dosis diaria de 1 comprimido de placebo.
Después del período de titulación, la dosis se aumentará a dos comprimidos de placebo tomados juntos, durante un período de 22 semanas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y tolerabilidad de dosis orales de 15 mg de darifenacina.
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Se controlará la incidencia de eventos adversos y cualquier evaluación clínica anormal.
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24 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Farmacocinética de dosis orales de darifenacina.
Periodo de tiempo: 4 semanas
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El perfil farmacocinético de darifenacina en pacientes con ELA se visualizará los días 1, 14 y 28.
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4 semanas
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Miografía por impedancia eléctrica (EIM)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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EIM es una técnica no invasiva que mide las características de impedancia eléctrica de músculos o grupos de músculos específicos como una lectura de la salud muscular.
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24 semanas
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Puntuación de la escala de calificación funcional revisada de la esclerosis lateral amiotrófica (ALSFRS-R)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El ALSFRS-R se utilizará para medir las actividades de la vida diaria (AVD) y la función global en cuatro dominios (función respiratoria, bulbar, habilidades motoras gruesas y habilidades motoras finas) y consta de 12 preguntas, cada una puntuada de 0 a 4. para una puntuación total posible de 48, donde las puntuaciones más altas representan una mejor función.
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24 semanas
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Capacidad Vital Forzada (FVC)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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La prueba FVC examina la capacidad pulmonar y la función respiratoria general.
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24 semanas
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Escenario del King's College (KINGS)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El sistema de estadificación KINGS para ELA se utilizará para evaluar el curso de la enfermedad y se basa en el número de regiones involucradas (donde las tres regiones posibles son bulbar, miembro superior o miembro inferior) para las tres primeras etapas y la necesidad de gastrostomía. y ventilación no invasiva para las etapas posteriores.
Las posibles etapas en el sistema de estadificación KINGS son las siguientes: Etapa 1: Primera Región Involucrada; Etapa 2: Segunda Región Involucrada; Etapa 3: Tercera Región Involucrada; Etapa 4a: Fallo Nutricional (necesidad de gastrostomía); Etapa 4b: Insuficiencia respiratoria (necesidad de ventilación no invasiva); y Etapa 5: Muerte.
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24 semanas
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Dinamometría portátil (HHD)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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HHD se utilizará para examinar la fuerza muscular en varios músculos de los brazos y las piernas.
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24 semanas
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Cuestionario de evaluación de ELA (ALSAQ5)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El ALSAQ-5 es una de las medidas del estado de salud más ampliamente validadas para su uso en pacientes diagnosticados con ELA.
Este cuestionario evalúa 5 subdimensiones: movilidad, AVD, comer y beber, comunicación y funcionamiento emocional.
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24 semanas
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Depresión y síntomas depresivos.
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El Cuestionario de Salud del Paciente autoadministrado (PHQ-9) se utilizará para evaluar los síntomas depresivos.
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24 semanas
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Función física y actividades diarias.
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El cuestionario autoadministrado de la Escala de discapacidad de esclerosis lateral amiotrófica general de Rasch (ROADS) evaluará los niveles de discapacidad general en los pacientes.
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24 semanas
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Inervación de la unión neuromuscular
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Las uniones neuromusculares (NMJ) se examinarán funcional y visualmente para controlar el efecto de la darifenacina.
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24 semanas
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Farmacodinamia de dosis orales de 15 mg de darifenacina.
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Los biomarcadores sanguíneos se examinarán los días 1, 14, 28 y 168 para determinar el perfil farmacodinámico de darifenacina en pacientes con ELA.
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24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Oliver Blanchard, MD, McGill University - Montreal Neurological Institute
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades neurodegenerativas
- Enfermedades de la médula espinal
- Proteinopatías TDP-43
- Deficiencias de proteostasis
- Enfermedad de la neuronas motoras
- Enfermedades Nutricionales y Metabólicas
- La esclerosis lateral amiotrófica
- Drogas de calidad inferior
- Preparaciones farmacéuticas
- Drogas falsificadas
- darfenacina
Otros números de identificación del estudio
- ALS-DARI-1
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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