Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakologie darifenacinu u pacientů s ALS

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. Muž nebo žena, ≥ 18 let a ≤ 85 let, v době podpisu ICF.
3. Potvrzená diagnóza familiární nebo sporadické ALS, definovaná jako splňující pravděpodobná, laboratorně podporovaná pravděpodobná nebo definitivní kritéria pro diagnózu ALS podle kritérií Světové federace pro neurologii modifikovaného El Escorial (1).
4. Trvání ALS méně než 36 měsíců od nástupu příznaků.
5. FVC ≥ 50 %.
6. Schopnost polykat tablety bez drcení.
7. Pacientka se může zúčastnit, pokud nekojí, má negativní těhotenský test při screeningu, nemá v úmyslu otěhotnět v průběhu studie a souhlasí s používáním vhodných antikoncepčních léků nebo prostředků (jak je definováno v části 3.4 protokol studie) po dobu trvání studie.
8. Pokud je muž a má partnerku, která může otěhotnět, souhlasí s tím, že zajistí, aby on a/nebo jeho partnerka používali spolehlivou formu antikoncepce (jak je definována v části 3.4 protokolu studie) po dobu trvání studie a zdrželi se darování spermatu během tohoto období.

9. Účastníci, kterým se dostává standardní péče o ALS před vstupem do studie (tj. Riluzole, Edaravone a Albrioza), musí být před randomizací na stabilním dávkovacím režimu a souhlasit s tím, že během období studie zůstanou na této dávce:

   • V případě užívání přípravku Riluzole musí mít pacient stabilní dávku alespoň 30 dní před datem zahájení.
   • V případě užívání přípravku Edaravone musí být pacient na stabilní dávce alespoň 30 dní před datem zahájení.
   • V případě užívání přípravku Albrioza musí být pacient na stabilní dávce alespoň 30 dní před datem zahájení.

10. Pro účastníky, kteří souhlasí s volitelnou biopsií:

    • Účastníci s normálními hodnotami krevních destiček nebo koagulačních testů.
    • Účastníci, kteří dostávají antikoagulační léky, se budou muset zdržet používání antikoagulancií po určitý počet dní před a po biopsii, jak rozhodne lékař studie případ od případu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s nebo ohroženi těmito stavy:

   • Neléčený nebo nekontrolovaný glaukom s úzkým úhlem;
   • Retence žaludku
   • Zadržování moči
   • Nemoc jater
2. Pacienti se známou anamnézou závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na antimuskarinová léčiva
3. Pokud je diagnostikováno jiné neurodegenerativní onemocnění (např. Roztroušená skleróza, Parkinsonova choroba, Myasthenia Gravis a Alzheimerova choroba).
4. Subjekty s těžkou poruchou funkce jater nebo abnormálními jaterními enzymy, jak jsou definovány jako Child-Pugh B a C skóre.
5. Subjekt má v anamnéze nebo má pozitivní výsledek testu při screeningu na protilátky proti viru hepatitidy C.
6. Jedinci s akutní nebo prodlouženou hepatitidou B & C.
7. Jakýkoli zdravotní stav, který by mohl narušovat účast pacienta ve studii, představovat pro pacienta další riziko nebo zmást hodnocení pacienta podle úsudku zkoušejícího.
8. Subjekty s jakýmkoli nekontrolovaným (nevyřešeným) zdravotním stavem jiným než ALS, jak určil zkoušející.
9. Subjekty, které jsou v současné době zařazeny do jiného klinického hodnocení a dostávají Investigational Product (IP) (včetně, ale bez omezení na terapii kmenovými buňkami nebo genovou terapii).
10. Léčba hodnoceným lékem během 1 měsíce nebo v časovém období rovném 5 poločasům (pokud je známo), podle toho, který je delší, od zahájení studijní léčby.
11. Pacienti s předchozí léčbou darifenacinem.
12. Anamnéza zneužívání drog a/nebo alkoholu (podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch) před screeningem, jak určil zkoušející.
13. Pokud jde o ženy, subjekty, které jsou těhotné, kojící nebo zamýšlejí otěhotnět v průběhu studie.
14. Subjekty s abnormálním elektrokardiogramem (EKG) při screeningu (jakákoli abnormalita, o které se PI domnívá, že vstup do studie vystavuje účastníka riziku).
15. Jedinci, kteří dostávají silné induktory CYP3A4, jako je karbamazepin (antikonvulzivum), fenytoin (antikonvulzivum), rifampin (antibiotikum) a modafinil (látka podporující bdělost).
16. Jedinci, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4, jako je klarithromycin (makrolidové antibiotikum), ketokonazol a itrakonazol (léky proti plísním), nefazadon (antidepresivum), nelfinavir a ritonavir (inhibitory proteázy).
17. Subjekty, které dostávají nebo dostávaly během 30 dnů před zahájením studie substráty CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako jsou flekainid (antiarytmikum třídy IC), thioridazin (antipsychotika) a tricyklická antidepresiva.
18. Subjekty, které dostávají nebo dostávaly botulinové injekce v posledních 6 měsících.
19. Subjekty, které dostávají nebo dostávaly během 30 dnů před zahájením zkušebního testu antimuskarinové léky pro léčbu hyperaktivního močového měchýře, jako je fesoterodin, oxybutynin, solifenacin, tolterodin a trospium.
20. Pouze pro pacienty, kteří souhlasili s postupy volitelné jehlové svalové biopsie.
21. Subjekt užívá antikoagulans (s výjimkou aspirinu podle uvážení zkoušejícího) nebo je vystaven riziku zvýšeného nebo nekontrolovaného krvácení souvisejícího se svalovou biopsií.
22. Subjekty s rizikovými faktory krvácení, které zahrnují, ale nejsou omezeny na anatomické faktory v místě svalové biopsie nebo v jeho blízkosti (např. vaskulární abnormality, novotvary nebo jiné abnormality) nebo abnormální hodnoty krevních destiček nebo koagulačních testů při návštěvě 1.