Um estudo para avaliar segurança, tolerabilidade e farmacologia da darifenacina em pacientes com ELA

Critério de inclusão:

1. Capaz de compreender e estar disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
2. Homem ou mulher, ≥ 18 anos e ≤85 anos, no momento da assinatura do TCLE.
3. Diagnóstico confirmado de ELA familiar ou esporádica, definido como o cumprimento dos critérios provável, provável, comprovado por laboratório ou definitivo para um diagnóstico de ELA de acordo com os critérios El Escorial modificados da Federação Mundial de Neurologia (1).
4. Duração da ELA inferior a 36 meses desde o início dos sintomas.
5. CVF ≥ 50%.
6. Capaz de engolir comprimidos sem esmagá-los.
7. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver amamentando, tiver teste de gravidez negativo na triagem, não tiver intenção de engravidar durante o estudo e concordar em usar medicamentos ou dispositivos contraceptivos apropriados (conforme definido na seção 3.4 do protocolo do estudo) durante o estudo.
8. Se for homem e tiver uma parceira que possa engravidar, concorda em garantir que ele e/ou sua parceira usem uma forma confiável de controle de natalidade (conforme definido na seção 3.4 do protocolo do estudo) durante o estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

9. Participantes que receberam cuidados padrão para ELA antes de entrar no estudo (ou seja, Riluzol, Edaravone e Albrioza), devem estar em um regime de dosagem estável antes da randomização e concordar em permanecer nesta dosagem durante o período do estudo:

   • No caso de tomar Riluzol, o paciente deve estar em dose estável pelo menos 30 dias antes da data de início.
   • No caso de tomar Edaravone, o paciente deve ter recebido uma dose estável pelo menos 30 dias antes da data de início.
   • No caso de receber Albrioza, o doente deve ter recebido uma dose estável pelo menos 30 dias antes da data de início.

10. Para participantes que consentem com a biópsia opcional:

    • Participantes com valores normais de teste de plaquetas ou coagulação.
    • Os participantes que estão recebendo medicamentos anticoagulantes precisarão se abster de usar anticoagulantes por um número específico de dias antes e depois da biópsia, conforme decidido caso a caso pelo médico do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com, ou em risco, das seguintes condições:

   • Glaucoma de ângulo estreito não tratado ou não controlado;
   • Retenção gástrica
   • Retenção urinária
   • Doença hepática
2. Pacientes com história conhecida de reações alérgicas ou anafiláticas graves a medicamentos antimuscarínicos
3. Se for diagnosticado com outra doença neurodegenerativa (por ex. Esclerose Múltipla, Parkinson, Miastenia Gravis e doença de Alzheimer).
4. Indivíduos com insuficiência hepática grave ou enzimas hepáticas anormais, conforme definido como pontuações Child-Pugh B e C.
5. O sujeito tem histórico ou resultado de teste positivo na triagem para anticorpo do vírus da hepatite C.
6. Indivíduos com hepatite B e C aguda ou prolongada.
7. Qualquer condição médica que possa interferir na participação do paciente no estudo, represente qualquer risco adicional para o paciente ou confunda a avaliação do paciente de acordo com o julgamento do Investigador.
8. Indivíduos com qualquer condição médica não controlada (não resolvida) que não seja ELA, conforme determinado pelo Investigador.
9. Indivíduos que estão atualmente inscritos em outro ensaio clínico e recebendo um Produto Investigacional (PI) (incluindo, entre outros, terapia com células-tronco ou terapia genética).
10. Tratamento com um medicamento experimental dentro de 1 mês ou dentro de um período igual a 5 meias-vidas (se conhecidas), o que for mais longo, após o início do tratamento do estudo.
11. Pacientes com tratamento prévio com darifenacina.
12. História de abuso de drogas e/ou álcool (de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais) antes da triagem, conforme determinado pelo Investigador.
13. Se for mulher, indivíduos que estão grávidas, amamentando ou que pretendem engravidar durante o estudo.
14. Indivíduos com eletrocardiograma (ECG) anormal na triagem (qualquer anormalidade que o PI acredite que entrar no estudo coloque o participante em risco).
15. Indivíduos que estão recebendo indutores fortes do CYP3A4, como carbamazepina (anticonvulsivante), fenitoína (anticonvulsivante), rifampicina (antibiótico) e modafinil (agente promotor da vigília).
16. Indivíduos que estão recebendo inibidores potentes do CYP3A4, como claritromicina (antibiótico macrólido), cetoconazol e itraconazol (medicamentos antifúngicos), nefazadona (antidepressivo), nelfinavir e ritonavir (inibidores de protease).
17. Indivíduos que estão recebendo ou receberam dentro de 30 dias antes do início do estudo substratos do CYP2D6 com uma janela terapêutica estreita, como flecainida (antiarrítmico de classe IC), tioridazina (antipsicótico) e antidepressivos tricíclicos.
18. Indivíduos que estão recebendo ou receberam injeções de botulina nos últimos 6 meses.
19. Indivíduos que estão recebendo ou receberam 30 dias antes do início do estudo medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da bexiga hiperativa, como fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina e tróspio.
20. Somente para pacientes que consentiram com os procedimentos opcionais de biópsia muscular por agulha.
21. O sujeito está tomando um anticoagulante (com exceção de aspirina, a critério do investigador) ou está em risco de sangramento aumentado ou não controlado relacionado à biópsia muscular.
22. Indivíduos com fatores de risco de sangramento que incluem, mas não estão limitados a, fatores anatômicos no local da biópsia muscular ou próximo a ele (por exemplo, anormalidades vasculares, neoplasias ou outras anormalidades) ou valores anormais de teste de plaquetas ou coagulação na visita 1.