Monocitos CAR para el tratamiento de tumores sólidos que sobreexpresan HER2

Criterios de inclusión:

1. Tejido tumoral positivo para HER2, después de la terapia más reciente, mediante IHC utilizando un ensayo local estándar que da como resultado 3+ o 2+ con confirmación mediante prueba ISH. Los ensayos y la interpretación de IHC e ISH deben seguir las pautas más recientes de ASCO/CAP y realizarse en un laboratorio acreditado. Se analizarán otros tipos de tumores (no de mama ni gastroesofágicos) de acuerdo con las pautas de cáncer de mama de ASCO/CAP.

2. Tumor sólido HER2 positivo recurrente o metastásico confirmado histológicamente para el cual no hay opciones de tratamiento curativo disponibles, Y después del fracaso de las siguientes terapias sistémicas utilizadas para el tratamiento de la enfermedad recurrente (irresecable) y/o metastásica:

   1. Cualquier participante con cáncer de mama o gastroesofágico HER2 positivo que haya sido tratado previamente con al menos 2 terapias anti-HER2 aprobadas por la FDA en el entorno avanzado/metastásico, incluidos, entre otros, inhibidores de puntos de control (es decir, inhibidores de PD-1/L1). y/u otras terapias dirigidas para alteraciones moleculares procesables (p. ej., EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS);
   2. Otros tipos de tumores HER2 positivos deben haber progresado después del tratamiento con al menos 2 líneas de tratamiento estándar previas, incluidos, entre otros, inhibidores de puntos de control (es decir, inhibidores de PD-1/L1) y/u otras terapias dirigidas para tratamientos moleculares procesables. alteraciones (p. ej., EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS).

3. El participante debe estar dispuesto y ser capaz de someterse a procedimientos de biopsia de tejido tumoral durante el estudio para proporcionar muestras para el análisis de biomarcadores antes y después de la infusión de CT-0525:

   1. Un participante cuyo tumor no sea apto para realizar una biopsia posterior al inicio de forma segura para los estudios traslacionales posteriores al inicio del estudio podrá participar en el ensayo mediante acuerdo mutuo entre el investigador principal y el patrocinador;
   2. Es aceptable utilizar una biopsia de tejido tumoral archivada tomada después de la progresión de la terapia más reciente en lugar de una biopsia previa al tratamiento para estudios traslacionales.
4. Al menos una lesión medible (de la que no se realizará una biopsia para determinar la elegibilidad y/o los requisitos del protocolo traslacional) de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 según lo evaluado por el investigador/el sitio.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1 en el momento de la selección.

6. Debe tener una función hepática adecuada, de la siguiente manera:

   1. Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menores o iguales a 3,0 x límite superior de lo normal (LSN) (menor o igual a 5 x LSN para participantes con metástasis hepáticas) según el laboratorio de referencia;
   2. Bilirrubina total <1,5 x LSN o bilirrubina directa <1,5 x LSN si la bilirrubina total es> 1,5 x LSN según el laboratorio de referencia; para los participantes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total < 3,0 mg/dL y bilirrubina directa < 1,5 mg/dL.

7. Debe tener una función cardíaca adecuada de la siguiente manera:

   1. discapacidad cardiovascular clase 0 o I/II según la clasificación de la New York Heart Association (Chavey, 2001);
   2. Sin antecedentes de angina inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección;
   3. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor o igual al 50% según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición con compuerta múltiple (MUGA).
8. Debe tener una saturación de O2 > 85%.

9. Embarazo y anticoncepción/barreras Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruación durante > 1 año, deben estar dispuestas a utilizar 1 método anticonceptivo altamente eficaz (según el Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos [ CTFG] orientación 2020), ser quirúrgicamente estéril o abstenerse de actividad heterosexual durante la duración del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Consulte el Apéndice 4 para obtener orientación sobre anticoncepción para mujeres participantes (Sección 10.4).

   1. El uso de anticonceptivos por parte de las mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Consulte el Apéndice 4 para obtener orientación sobre anticoncepción para mujeres participantes (Sección 10.4).
   2. Los participantes masculinos que estén asociados con participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (según la guía 2020 del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos [CTFG]), ser quirúrgicamente estériles o abstenerse de actividad heterosexual durante el período de el estudio durante 120 días después del último día de la medicación del estudio.

Criterio de exclusión:

- Condiciones médicas

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Se desconoce la seguridad de esta terapia en fetos. Las mujeres del estudio en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa al momento de la inscripción. Será necesario repetir la prueba de embarazo en orina antes del tratamiento si han transcurrido más de 4 semanas entre la prueba de embarazo de inscripción y el tratamiento.
2. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida y previamente documentada. No se requiere prueba de detección del VIH en ausencia de antecedentes o sospecha clínica.
3. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.

4. Diagnóstico de inmunodeficiencia o exposición a terapia con corticosteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

   1. Se permiten inhaladores nasales u orales.
   2. Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de esteroides (mineralocorticoides o menores o iguales a una dosis diaria de 10 mg de prednisona).
5. Cualquier trastorno médico activo no controlado que impida la participación como se describe.
6. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas o sintomáticas o meningitis carcinomatosa comprobada por citología.
7. Participantes con arritmias que no son estables bajo el tratamiento médico, dentro de las 2 semanas posteriores a la visita de selección/inscripción.

8. Neoplasia maligna activa e invasiva adicional conocida dentro de 5 años, además de la neoplasia maligna que sobreexpresa HER2 que se trata en este estudio.

   a. Las excepciones incluyen cánceres de piel no melanoma curados quirúrgicamente, tumores de vejiga no invasivos o cáncer de mama o de cuello uterino in situ.

9. Infección bacteriana, viral o fúngica aguda no controlada (p. ej., hemocultivo positivo menor o igual a 72 horas antes del tratamiento del estudio) o cualquier otra enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, representaría un riesgo para la seguridad del participante o interferir con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

   Terapia previa/concomitante

10. Antecedentes conocidos de alergia o hipersensibilidad a factores estimulantes de colonias de granulocitos humanos como filgrastim o pegfilgrastim, o excipientes del producto del estudio, incluida la albúmina sérica humana, Cryostor (DMSO o Dextran 40) o Plasma-Lyte.

11. Recibo simultáneo de otra terapia contra el cáncer.

    Nota: Para ser considerado para su inclusión en este estudio, los siguientes períodos de lavado antes de la aféresis deben completarse de la siguiente manera:

    1. Quimioterapia citotóxica: 2 semanas;
    2. Inhibidor de tirosina quinasa/molécula pequeña: 2 semanas;
    3. Terapia biológica/anticuerpo monoclonal - 4 semanas;
    4. Radioterapia: 2 semanas;
    5. Agentes en investigación anteriores: al menos 5 vidas medias del agente en cuestión, o 28 días, lo que sea más corto, antes de la inscripción en el ensayo;
    6. Con la excepción de la alopecia y los Criterios de inclusión anteriores, los participantes deben haberse recuperado de toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores con una toxicidad residual no superior al Grado 1 según CTCAE v.5.

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

12. Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente en investigación o utiliza un dispositivo en investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la aféresis de CT-0525 (4 semanas si el agente en investigación es un anticuerpo biológico/monoclonal).

    1. Los participantes con exposición previa a terapia celular pueden ser elegibles después de discutirlo con el Patrocinador.