Monócitos CAR para o tratamento de tumores sólidos com superexpressão de HER2

Critério de inclusão:

1. Tecido tumoral positivo para HER2, após terapia mais recente, por IHQ usando ensaio local padrão resultando em 3+ ou 2+ com confirmação por teste ISH. Os ensaios e interpretações de IHC e ISH devem seguir as diretrizes mais recentes da ASCO/CAP e ser realizados em um laboratório credenciado. Outros tipos de tumores (não mamários, não gastroesofágicos) serão testados de acordo com as diretrizes ASCO/CAP para câncer de mama.

2. Tumor HER2-positivo sólido recorrente ou metastático confirmado histologicamente para o qual não existem opções de tratamento curativo disponíveis, E após falha das seguintes terapias sistémicas utilizadas para o tratamento de doença recorrente (irressecável) e/ou metastática:

   1. Qualquer participante com câncer de mama ou gastroesofágico HER2-positivo que tenha sido previamente tratado com pelo menos 2 terapias anti-HER2 aprovadas pela FDA no cenário avançado/metastático, incluindo, mas não limitado a, inibidores de checkpoint (ou seja, inibidores PD-1/L1) e/ou outras terapias direcionadas para alterações moleculares acionáveis ​​(por exemplo, EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS);
   2. Outros tipos de tumores HER2-positivos devem ter progredido após o tratamento com pelo menos 2 linhas de tratamento padrão anteriores de terapia, incluindo, mas não se limitando a inibidores de checkpoint (ou seja, inibidores de PD-1/L1) e/ou outras terapias direcionadas para moléculas acionáveis. alterações (por exemplo, EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS).

3. O participante deve estar disposto e ser capaz de se submeter a procedimentos de biópsia de tecido tumoral no estudo para fornecer amostras para análise de biomarcadores pré e pós-infusão de CT-0525:

   1. Um participante cujo tumor não é passível de realizar uma biópsia pós-linha de base segura para os estudos translacionais pós-linha de base pode ser permitido no estudo por acordo mútuo do Investigador Principal e Patrocinador;
   2. A biópsia de tecido tumoral arquivada realizada após a progressão da terapia mais recente é aceitável para ser usada no lugar de uma biópsia pré-tratamento para estudos translacionais.
4. Pelo menos uma lesão mensurável (que não será biopsiada para elegibilidade e/ou requisitos de protocolo translacional) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 conforme avaliado pelo Investigador/centro.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status de desempenho 0-1 na triagem.

6. Deve ter função hepática adequada, como segue:

   1. Níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menores ou iguais a 3,0 x limite superior do normal (ULN) (menor ou igual a 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) de acordo com o laboratório de referência;
   2. Bilirrubina total < 1,5 x LSN ou bilirrubina direta < 1,5 x LSN se a bilirrubina total for > 1,5 x LSN de acordo com o laboratório de referência; para participantes com síndrome de Gilbert bilirrubina total < 3,0 mg/dL e bilirrubina direta < 1,5 mg/dL.

7. Deve ter função cardíaca adequada da seguinte forma:

   1. Incapacidade cardiovascular classe 0 ou I/II de acordo com a classificação da New York Heart Association (Chavey, 2001);
   2. Sem história de angina instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem;
   3. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menor ou igual a 50%, conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).
8. Deve ter saturação de O2 > 85%.

9. Gravidez e Contracepção/Barreiras As mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou que não tiveram menstruação por > 1 ano, devem estar dispostas a usar 1 método altamente eficaz de controle de natalidade (de acordo com o Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos [ CTFG] orientação 2020), ser cirurgicamente estéril ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Consulte o Apêndice 4 para orientações sobre contracepção para participantes do sexo feminino (Seção 10.4).

   1. O uso de anticoncepcionais pelas mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aquelas que participam de estudos clínicos. Consulte o Apêndice 4 para orientações sobre contracepção para participantes do sexo feminino (Seção 10.4).
   2. Os participantes do sexo masculino que têm parceria com participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 1 método altamente eficaz (de acordo com a orientação do Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos [CTFG] 2020) de controle de natalidade, ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o período de o estudo até 120 dias após o último dia da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

- Condições médicas

1. Mulheres grávidas ou lactantes. A segurança desta terapia em fetos não é conhecida. As mulheres do estudo com potencial reprodutivo devem ter um teste de urina de gravidez negativo no momento da inscrição. O teste de gravidez de urina precisará ser repetido antes do tratamento se tiverem decorrido mais de 4 semanas entre o teste de gravidez de inscrição e o tratamento.
2. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecida e previamente documentada. O teste de triagem para HIV não é necessário na ausência de história ou suspeita clínica.
3. Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C.

4. Diagnóstico de imunodeficiência ou exposição à corticoterapia sistêmica ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental.

   1. Inaladores nasais ou orais são permitidos.
   2. Doses de reposição fisiológica de esteróides (mineralocorticóide ou menor ou igual a uma dose diária de 10 mg de prednisona) são permitidas.
5. Qualquer distúrbio médico ativo não controlado que possa impedir a participação conforme descrito.
6. Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou sintomáticas ou meningite carcinomatosa comprovada por citologia.
7. Participantes com arritmias que não são estáveis ​​no tratamento médico, dentro de 2 semanas da visita de triagem/inscrição.

8. Malignidade adicional ativa e invasiva conhecida dentro de 5 anos, além da malignidade com superexpressão de HER2 sendo tratada neste estudo.

   a. As exceções incluem câncer de pele não melanoma curado cirurgicamente, tumores de bexiga não invasivos ou câncer de mama ou colo do útero in situ.

9. Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada (por exemplo, hemocultura positiva menor ou igual a 72 horas antes do tratamento do estudo) ou qualquer outra doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador, representaria um risco para a segurança do participante ou interferir na avaliação, nos procedimentos ou na conclusão do estudo.

   Terapia Prévia/Concomitante

10. História conhecida de alergia ou hipersensibilidade a fatores estimuladores de colônias de granulócitos humanos, como filgrastim ou pegfilgrastim, ou excipientes do produto do estudo, incluindo albumina sérica humana, Cryostor (DMSO ou Dextran 40) ou Plasma-Lyte.

11. Recebimento simultâneo de outra terapia anticâncer.

    Nota: Para serem considerados para inclusão neste estudo, os seguintes períodos de eliminação antes da aférese devem ser concluídos da seguinte forma:

    1. Quimioterapia citotóxica – 2 semanas;
    2. Inibidor de tirosina quinase/molécula pequena - 2 semanas;
    3. Terapia biológica/anticorpo monoclonal – 4 semanas;
    4. Radioterapia - 2 semanas;
    5. Agente(s) de investigação anterior(ais) - pelo menos 5 meias-vidas do agente em questão, ou 28 dias, o que for mais curto, antes da inscrição no estudo;
    6. Com exceção da alopecia e dos critérios de inclusão acima, os participantes devem ter se recuperado de toxicidades relacionadas ao tratamento anterior com toxicidade residual não superior ao Grau 1 de acordo com CTCAE v.5.

    Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

12. Atualmente participando ou participou de um estudo de um agente investigacional ou usando um dispositivo investigacional dentro de 2 semanas após a aférese CT-0525 (4 semanas se o agente investigacional for um anticorpo biológico/monoclonal).

    1. Os participantes com exposição anterior à terapia celular podem ser elegíveis após discussão com o Patrocinador.