Monociti CAR per il trattamento dei tumori solidi che sovraesprimono HER2

Criterio di inclusione:

1. Tessuto tumorale HER2-positivo, dopo la terapia più recente, mediante IHC utilizzando un test locale standard con risultato 3+ o 2+ con conferma mediante test ISH. I test e l'interpretazione IHC e ISH devono seguire le linee guida ASCO/CAP più recenti ed essere eseguiti in un laboratorio accreditato. Altri tipi di tumore (non mammario, non gastroesofageo) saranno testati secondo le linee guida ASCO/CAP sul cancro al seno.

2. Tumore solido HER2-positivo recidivante o metastatico confermato istologicamente per il quale non sono disponibili opzioni terapeutiche curative, E dopo fallimento delle seguenti terapie sistemiche utilizzate per il trattamento della malattia recidivante (non resecabile) e/o metastatica:

   1. Qualsiasi partecipante con cancro al seno o gastroesofageo HER2-positivo che è stato precedentemente trattato con almeno 2 terapie anti-HER2 approvate dalla FDA in ambito avanzato/metastatico, inclusi, ma non limitati a, inibitori del checkpoint (ad esempio, inibitori PD-1/L1) e/o altre terapie mirate per alterazioni molecolari attuabili (ad esempio, EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS);
   2. Altri tipi di tumore HER2-positivo devono essere progrediti in seguito al trattamento con almeno 2 precedenti linee terapeutiche standard, inclusi, ma non limitati a, inibitori del checkpoint (ad esempio, inibitori PD-1/L1) e/o altre terapie mirate per farmaci molecolari utilizzabili. alterazioni (ad esempio, EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS).

3. Il partecipante deve essere disposto e in grado di sottoporsi a procedure di biopsia del tessuto tumorale durante lo studio per fornire campioni per l'analisi dei biomarcatori pre e post infusione di CT-0525:

   1. Un partecipante il cui tumore non è suscettibile di eseguire una biopsia post-basale sicura per gli studi traslazionali post-basale può essere ammesso allo studio di comune accordo tra lo sperimentatore principale e lo sponsor;
   2. È accettabile che la biopsia archiviata del tessuto tumorale eseguita dopo la progressione della terapia più recente venga utilizzata al posto di una biopsia pre-trattamento per gli studi traslazionali.
4. Almeno una lesione misurabile (che non verrà sottoposta a biopsia per l'idoneità e/o i requisiti del protocollo traslazionale) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 valutati dallo sperimentatore/centro.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status 0-1 allo screening.

6. Deve avere una funzionalità epatica adeguata, come segue:

   1. Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori o uguali a 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN) (inferiori o uguali a 5 volte ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) secondo il laboratorio di riferimento;
   2. Bilirubina totale < 1,5 x ULN o bilirubina diretta < 1,5 x ULN se la bilirubina totale è > 1,5 x ULN secondo il laboratorio di riferimento; per i partecipanti con bilirubina totale della sindrome di Gilbert < 3,0 mg/dl e bilirubina diretta < 1,5 mg/dl.

7. Deve avere una funzione cardiaca adeguata come segue:

   1. Disabilità cardiovascolare di classe 0 o I/II secondo la classificazione della New York Heart Association (Chavey, 2001);
   2. Nessuna storia di angina instabile e/o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening;
   3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore o uguale al 50% come determinato mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA).
8. Deve avere una saturazione di O2 > 85%.

9. Gravidanza e contraccezione/ostacoli I soggetti di sesso femminile in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati esenti da mestruazioni per > 1 anno, devono essere disposti a utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace (come da Clinical Trial Facilitation Group [ CTFG] guida 2020), essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Fare riferimento all'Appendice 4 per le linee guida sulla contraccezione per le partecipanti di sesso femminile (Sezione 10.4).

   1. L’uso dei contraccettivi da parte delle donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici. Fare riferimento all'Appendice 4 per le linee guida sulla contraccezione per le partecipanti di sesso femminile (Sezione 10.4).
   2. I partecipanti di sesso maschile che collaborano con partecipanti di sesso femminile in età fertile dovrebbero essere disposti a utilizzare 1 metodo altamente efficace (secondo la guida del Clinical Trial Facilitation Group [CTFG] 2020) di controllo delle nascite, essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata del lo studio fino a 120 giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento con il farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

- Condizioni mediche

1. Donne in gravidanza o in allattamento. La sicurezza di questa terapia sui feti non è nota. Le soggetti femminili dello studio potenzialmente riproduttive devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo al momento dell'arruolamento. Il test di gravidanza sulle urine dovrà essere ripetuto prima del trattamento se sono trascorse più di 4 settimane tra il test di gravidanza e il trattamento.
2. Infezione nota e precedentemente documentata da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Il test HIV di screening non è richiesto in assenza di storia o sospetto clinico.
3. Infezione attiva da epatite B o epatite C.

4. Diagnosi di immunodeficienza o esposizione a terapia corticosteroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

   1. Sono ammessi inalatori nasali o orali.
   2. Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di steroidi (mineralcorticoidi o inferiori o uguali a una dose giornaliera di 10 mg di prednisone).
5. Qualsiasi disturbo medico attivo incontrollato che precluda la partecipazione come indicato.
6. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o sintomatiche o meningite carcinomatosa comprovata citologia.
7. Partecipanti con aritmie che non sono stabili sulla gestione medica, entro 2 settimane dalla visita di screening/arruolamento.

8. Sono noti ulteriori tumori maligni attivi e invasivi entro 5 anni, diversi dal tumore maligno con sovraespressione di HER2 trattato in questo studio.

   UN. Le eccezioni includono tumori della pelle non melanoma curati chirurgicamente, tumori della vescica non invasivi o cancro della mammella o del collo dell'utero in situ.

9. Infezione batterica, virale o fungina acuta non controllata (ad es., emocoltura positiva meno o uguale a 72 ore prima del trattamento in studio) o qualsiasi altra malattia clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza dei partecipanti o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.

   Terapia precedente/concomitante

10. Anamnesi nota di allergia o ipersensibilità ai fattori stimolanti le colonie di granulociti umani come filgrastim o pegfilgrastim, o eccipienti del prodotto in studio tra cui albumina sierica umana, Cryostor (DMSO o Dextran 40) o Plasma-Lyte.

11. Ricezione concomitante di un'altra terapia antitumorale.

    Nota: per essere considerati per l'inclusione in questo studio, i seguenti periodi di washout prima dell'aferesi devono essere completati come segue:

    1. Chemioterapia citotossica - 2 settimane;
    2. Inibitore della tirosina chinasi/piccole molecole - 2 settimane;
    3. Terapia biologica/anticorpo monoclonale - 4 settimane;
    4. Radioterapia - 2 settimane;
    5. Precedenti agenti sperimentali: almeno 5 emivite dell'agente in questione o 28 giorni, a seconda di quale sia il più breve prima dell'arruolamento nello studio;
    6. Ad eccezione dell'alopecia e dei criteri di inclusione di cui sopra, i partecipanti devono essersi ripresi da precedenti tossicità correlate al trattamento con tossicità residua non superiore al Grado 1 secondo CTCAE v.5.

    Esperienza di studi clinici precedenti/contemporanei

12. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 2 settimane dall'aferesi CT-0525 (4 settimane se l'agente sperimentale è un anticorpo biologico/monoclonale).

    1. I partecipanti con precedente esposizione alla terapia cellulare possono essere idonei previa discussione con lo Sponsor.