CAR-Monozyten zur Behandlung von HER2-überexprimierenden soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Tumorgewebe, das nach der letzten Therapie durch IHC unter Verwendung eines standardmäßigen lokalen Tests HER2-positiv ist, was zu 3+ oder 2+ mit Bestätigung durch ISH-Tests führt. IHC- und ISH-Assays und Interpretation müssen den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien entsprechen und in einem akkreditierten Labor durchgeführt werden. Andere Tumorarten (nicht Brusttumor, nicht gastroösophageal) werden gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien für Brustkrebs getestet.

2. Histologisch bestätigter wiederkehrender oder metastasierender solider HER2-positiver Tumor, für den es keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten gibt, UND nach Versagen der folgenden systemischen Therapien zur Behandlung wiederkehrender (nicht resezierbarer) und/oder metastasierender Erkrankung:

   1. Jeder Teilnehmer mit HER2-positivem Brustkrebs oder gastroösophagealen Krebs, der zuvor mit mindestens zwei von der FDA zugelassenen Anti-HER2-Therapien im fortgeschrittenen/metastasierten Stadium behandelt wurde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Checkpoint-Inhibitoren (d. h. PD-1/L1-Inhibitoren) und/oder andere gezielte Therapien für umsetzbare molekulare Veränderungen (z. B. EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS);
   2. Andere HER2-positive Tumortypen müssen nach der Behandlung mit mindestens zwei vorherigen Standardtherapielinien fortgeschritten sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Checkpoint-Inhibitoren (d. h. PD-1/L1-Inhibitoren) und/oder andere gezielte Therapien für umsetzbare molekulare Veränderungen (z. B. EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS).

3. Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, sich während der Studie einer Tumorgewebebiopsie zu unterziehen, um Proben für die Biomarkeranalyse vor und nach der CT-0525-Infusion bereitzustellen:

   1. Ein Teilnehmer, dessen Tumor nicht für die Durchführung einer sicheren Post-Baseline-Biopsie für die post-Baseline-Translationsstudien geeignet ist, kann im gegenseitigen Einvernehmen zwischen dem Hauptprüfer und dem Sponsor zur Teilnahme an der Studie zugelassen werden;
   2. Eine archivierte Tumorgewebebiopsie, die nach Fortschreiten der letzten Therapie entnommen wird, kann anstelle einer Biopsie vor der Behandlung für translationale Studien verwendet werden.
4. Mindestens eine messbare Läsion (die aufgrund der Eignungs- und/oder Translationsprotokollanforderungen nicht biopsiert wird) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, wie vom Prüfer/Standort beurteilt.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0-1 beim Screening.

6. Muss über eine ausreichende Leberfunktion verfügen, wie folgt:

   1. Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel kleiner oder gleich 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (weniger als oder gleich 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) gemäß Referenzlabor;
   2. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin < 1,5 x ULN, wenn Gesamtbilirubin gemäß Referenzlabor > 1,5 x ULN ist; für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl und direktes Bilirubin < 1,5 mg/dl.

7. Muss wie folgt über eine ausreichende Herzfunktion verfügen:

   1. Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse 0 oder I/II gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (Chavey, 2001);
   2. Keine Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening;
   3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) kleiner oder gleich 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA).
8. Muss eine O2-Sättigung > 85 % haben.

9. Schwangerschaft und Empfängnisverhütung/Barrieren Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten. Sie müssen bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (gemäß der Clinical Trial Facilitation Group [ CTFG]-Richtlinie 2020), chirurgisch steril sein oder für die Dauer der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten. Hinweise zur Empfängnisverhütung für weibliche Teilnehmer finden Sie in Anhang 4 (Abschnitt 10.4).

   1. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer klinischer Studien stehen. Hinweise zur Empfängnisverhütung für weibliche Teilnehmer finden Sie in Anhang 4 (Abschnitt 10.4).
   2. Männliche Teilnehmer, die mit weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter zusammenarbeiten, sollten bereit sein, eine hochwirksame Methode (gemäß den Richtlinien der Clinical Trial Facilitation Group [CTFG] 2020) zur Empfängnisverhütung anzuwenden, chirurgisch steril zu sein oder für die Dauer auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten die Studie bis 120 Tage nach dem letzten Tag der Studienmedikation.

Ausschlusskriterien:

- Krankheiten

1. Schwangere oder stillende Frauen. Die Sicherheit dieser Therapie bei ungeborenen Kindern ist nicht bekannt. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen bei der Einschreibung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vorweisen. Der Urinschwangerschaftstest muss vor der Behandlung wiederholt werden, wenn mehr als 4 Wochen zwischen dem Einschreibungsschwangerschaftstest und der Behandlung vergangen sind.
2. Bekannte und bereits dokumentierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Ein HIV-Screening-Test ist nicht erforderlich, wenn keine Vorgeschichte vorliegt oder kein klinischer Verdacht besteht.
3. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

4. Diagnose einer Immunschwäche oder Exposition gegenüber einer systemischen Kortikosteroidtherapie oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung.

   1. Zulässig sind nasale oder orale Inhalatoren.
   2. Physiologische Ersatzdosen von Steroiden (Mineralocorticoid oder weniger als oder gleich einer Prednison-Tagesdosis von 10 mg) sind zulässig.
5. Jede unkontrollierte aktive medizinische Störung, die eine Teilnahme wie beschrieben ausschließen würde.
6. Unbehandelte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder zytologisch nachgewiesene karzinomatöse Meningitis.
7. Teilnehmer mit Arrhythmien, die unter medizinischer Behandlung nicht stabil sind, innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-/Einschreibungsbesuch.

8. Bekannter zusätzlicher aktiver und invasiver bösartiger Tumor innerhalb von 5 Jahren, abgesehen vom HER2-überexprimierenden bösartigen Tumor, der in dieser Studie behandelt wird.

   A. Ausnahmen umfassen chirurgisch geheilte Nicht-Melanom-Hautkrebsarten, nichtinvasive Blasentumoren oder in situ Brust- oder Gebärmutterhalskrebs.

9. Unkontrollierte akute bakterielle, virale oder Pilzinfektion (z. B. positive Blutkultur weniger als oder gleich 72 Stunden vor der Studienbehandlung) oder jede andere klinisch bedeutsame Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer darstellen würde oder die Studienauswertung, den Ablauf oder den Abschluss beeinträchtigen.

   Vorherige/begleitende Therapie

10. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen menschliche Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren wie Filgrastim oder Pegfilgrastim oder Hilfsstoffe des Studienprodukts, einschließlich menschliches Serumalbumin, Cryostor (DMSO oder Dextran 40) oder Plasma-Lyte.

11. Gleichzeitiger Erhalt einer weiteren Krebstherapie.

    Hinweis: Um für die Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen zu werden, müssen die folgenden Auswaschperioden vor der Apherese wie folgt abgeschlossen sein:

    1. Zytotoxische Chemotherapie – 2 Wochen;
    2. Tyrosinkinase/Kleinmolekül-Inhibitor – 2 Wochen;
    3. Biologische Therapie/monoklonaler Antikörper – 4 Wochen;
    4. Strahlentherapie - 2 Wochen;
    5. Frühere Prüfsubstanz(en) – mindestens 5 Halbwertszeiten der betreffenden Substanz oder 28 Tage, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Aufnahme in die Studie;
    6. Mit Ausnahme von Alopezie und den oben genannten Einschlusskriterien müssen sich die Teilnehmer von den mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizitäten erholt haben und die Resttoxizität darf nicht größer als Grad 1 gemäß CTCAE v.5 sein.

    Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

12. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 2 Wochen nach der CT-0525-Apherese (4 Wochen, wenn das Prüfpräparat ein biologischer/monoklonaler Antikörper ist).

    1. Teilnehmer mit vorheriger Zelltherapie-Exposition können nach Rücksprache mit dem Sponsor teilnahmeberechtigt sein.