CAR-моноциты для лечения солидных опухолей со сверхэкспрессией HER2

Критерии включения:

1. Опухолевая ткань HER2-положительная после последней терапии с помощью ИГХ с использованием стандартного локального анализа, что дает результат 3+ или 2+ с подтверждением с помощью ISH-тестирования. Анализы и интерпретация ИГХ и ISH должны соответствовать самым последним рекомендациям ASCO/CAP и выполняться в аккредитованной лаборатории. Другие типы опухолей (не молочной железы и не гастроэзофагеальные) будут проверяться в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP по раку молочной железы.

2. Гистологически подтвержденная рецидивирующая или метастатическая солидная HER2-положительная опухоль, для которой нет доступных вариантов радикального лечения, И после неэффективности следующих системных методов лечения, используемых для лечения рецидивирующего (неоперабельного) и/или метастатического заболевания:

   1. Любой участник с HER2-положительным раком молочной железы или желудочно-пищеводного рака, который ранее лечился как минимум двумя одобренными FDA анти-HER2-терапией на поздних стадиях/метастатических стадиях, включая, помимо прочего, ингибиторы контрольных точек (т. е. ингибиторы PD-1/L1) и/или другие таргетные методы лечения действенных молекулярных изменений (например, EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS);
   2. Другие HER2-положительные типы опухолей должны прогрессировать после лечения по меньшей мере двумя предшествующими стандартными линиями терапии, включая, помимо прочего, ингибиторы контрольных точек (т. е. ингибиторы PD-1/L1) и/или другие таргетные методы лечения действенных молекулярных заболеваний. изменения (например, EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET, KRAS).

3. Участник должен быть готов и иметь возможность пройти процедуру биопсии опухолевой ткани во время исследования, чтобы предоставить образцы для анализа биомаркеров до и после инфузии CT-0525:

   1. Участник, опухоль которого не позволяет выполнить безопасную биопсию после исходного уровня для трансляционных исследований после исходного уровня, может быть допущен к участию в исследовании по взаимному согласию главного исследователя и спонсора;
   2. Архивную биопсию опухолевой ткани, взятую после прогрессирования на фоне последней терапии, можно использовать вместо биопсии перед лечением для трансляционных исследований.
4. По крайней мере, одно измеримое поражение (биопсия которого не будет проводиться для соответствия критериям отбора и/или протокола трансляции) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 по оценке исследователя/центра.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG). Статус работоспособности 0-1 на скрининге.

6. Должна иметься адекватная функция печени, а именно:

   1. Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее или равны 3,0 х верхней границы нормы (ВГН) (менее или равны 5 х ВГН для участников с метастазами в печени) по данным справочной лаборатории;
   2. Общий билирубин < 1,5 x ВГН или прямой билирубин < 1,5 x ВГН, если общий билирубин > 1,5 x ВГН согласно данным референс-лаборатории; для участников с синдромом Жильбера общий билирубин <3,0 мг/дл и прямой билирубин <1,5 мг/дл.

7. Должна иметься адекватная сердечная функция, а именно:

   1. сердечно-сосудистая недостаточность класса 0 или I/II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (Chavey, 2001);
   2. Отсутствие в анамнезе нестабильной стенокардии и/или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до скрининга;
   3. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее или равна 50%, что определяется с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA).
8. Должно иметь насыщение O2 > 85%.

9. Беременность и контрацепция/барьеры. Субъекты женского пола с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года, должны быть готовы использовать 1 высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (согласно Группе содействия клиническим исследованиям [ CTFG] руководство 2020), быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Инструкции по контрацепции для женщин-участниц см. в Приложении 4 (раздел 10.4).

   1. Использование контрацептивов женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований. Инструкции по контрацепции для женщин-участниц см. в Приложении 4 (раздел 10.4).
   2. Участники мужского пола, состоящие в партнерстве с участницами женского пола с детородным потенциалом, должны быть готовы использовать 1 высокоэффективный метод (в соответствии с руководством Группы содействия клиническим исследованиям [CTFG] 2020 г.) контроля над рождаемостью, быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода беременности. исследование через 120 дней после последнего дня приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

- Медицинские условия

1. Беременные или кормящие женщины. Безопасность этой терапии для неродившихся детей неизвестна. Субъекты исследования репродуктивного потенциала женского пола при зачислении должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче. Тест на беременность по моче необходимо будет повторить перед началом лечения, если между тестом на беременность и лечением прошло более 4 недель.
2. Известная и ранее документированная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининговый тест на ВИЧ не требуется при отсутствии анамнеза или клинических подозрений.
3. Активная инфекция гепатита В или гепатита С.

4. Диагноз иммунодефицита или воздействия системной кортикостероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы пробного лечения.

   1. Разрешены назальные или пероральные ингаляторы.
   2. Допускаются физиологические заместительные дозы стероидов (минералокортикоиды или меньшие или равные суточной дозе преднизолона 10 мг).
5. Любое неконтролируемое активное медицинское расстройство, которое может препятствовать участию, как указано выше.
6. Нелеченые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или карциноматозный менингит, подтвержденный цитологическими исследованиями.
7. Участники с аритмиями, нестабильными при медикаментозном лечении, в течение 2 недель после визита для скрининга/регистрации.

8. Известные дополнительные активные и инвазивные злокачественные новообразования в течение 5 лет, помимо злокачественных опухолей со сверхэкспрессией HER2, которые лечились в этом исследовании.

   а. Исключения включают немеланомный рак кожи, излеченный хирургическим путем, неинвазивные опухоли мочевого пузыря, а также рак молочной железы или шейки матки in situ.

9. Неконтролируемая острая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, положительная культура крови менее чем за 72 часа до исследуемого лечения) или любое другое клинически значимое заболевание, которое, по мнению исследователя, может представлять риск для безопасности участника или вмешиваться в оценку, процедуры или завершение исследования.

   Предыдущая/сопутствующая терапия

10. Известная история аллергии или гиперчувствительности к человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим факторам, таким как филграстим или пегфилграстим, или к вспомогательным веществам исследуемого продукта, включая человеческий сывороточный альбумин, криостор (ДМСО или декстран 40) или Plasma-Lyte.

11. Одновременный прием другой противораковой терапии.

    Примечание. Для включения в это исследование следующие периоды отмывания перед аферезом должны быть завершены следующим образом:

    1. Цитотоксическая химиотерапия – 2 недели;
    2. Тирозинкиназа/маломолекулярный ингибитор – 2 недели;
    3. Биологическая терапия/моноклональные антитела – 4 недели;
    4. Лучевая терапия – 2 недели;
    5. Предыдущий исследуемый агент(ы) - период полувыведения рассматриваемого агента не менее 5 дней или 28 дней, в зависимости от того, что короче, до включения в исследование;
    6. За исключением алопеции и вышеуказанных критериев включения, участники должны вылечиться от токсичности, связанной с предыдущим лечением, с остаточной токсичностью не выше 1 степени по CTCAE v.5.

    Опыт предшествующих/параллельных клинических исследований

12. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 2 недель после афереза ​​CT-0525 (4 недели, если исследуемый агент представляет собой биологическое/моноклональное антитело).

    1. Участники, ранее прошедшие курс клеточной терапии, могут иметь право на участие после обсуждения со Спонсором.