Lorlatinib en pacientes con NSCLC positivo para ALK con metástasis cerebrales o leptomeníngeas

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años, género no restringido.
2. Pacientes con NSCLC confirmado histológicamente o citológicamente.
3. Reordenamiento de ALK positivo confirmado por FISH, RT-PCR, IHC Ventana D5F3 o NGS. Los pacientes con otras mutaciones genéticas tratables además de ALK deben presentarse para discusión con los expertos del estudio para determinar la elegibilidad.
4. Los pacientes que no han recibido tratamiento previo o que lo han recibido son elegibles para la inscripción. Si el tratamiento de primera línea antes del ensayo era un inhibidor de ALK o quimioterapia, debe haber un período de lavado de al menos 28 días antes de la administración del primer fármaco del ensayo. En caso de que la enfermedad empeore, se puede consultar a los expertos del estudio para decidir si se puede acortar el período de lavado.
5. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento sistémico previo deben haberse recuperado a ≤ grado 1 (CTCAE 5.0) o a los niveles previos al tratamiento, excepto los EA que el investigador no considere que representen un riesgo para la seguridad del paciente.
6. Al menos una lesión del SNC que cumpla con los siguientes criterios: 1. Imágenes y/o líquido cefalorraquídeo sugestivos de metástasis leptomeníngea. Las metástasis leptomeníngeas identificadas mediante imágenes no requieren confirmación en el líquido cefalorraquídeo; 2. Metástasis cerebral confirmada por resonancia magnética (MRI), con ≥3 lesiones cerebrales; o 1-2 lesiones que no son aptas para tratamiento quirúrgico o el paciente rechaza el tratamiento quirúrgico. Para los pacientes sin metástasis leptomeníngea, debe haber al menos una lesión mensurable con un diámetro ≥5 mm en el cerebro.
7. Son elegibles los pacientes con o sin síntomas relacionados con metástasis cerebral/leptomeníngea.
8. El tiempo de supervivencia esperado del sujeto debe ser de 12 semanas o más.
9. Para pacientes sin metástasis leptomeníngea, puntuación de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2; para pacientes con metástasis leptomeníngea, puntuación ECOG de 0-3.
10. Los participantes deben tener una función normal de los órganos primarios.
11. Para las mujeres en edad fértil (definidas como no posmenopáusicas durante al menos 1 año o que se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía), se debe realizar una prueba de embarazo en suero dentro de los siete días anteriores a la primera administración del medicamento en investigación, y el resultado debe ser negativo. Todos los participantes (independientemente del sexo) deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas durante todo el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco en investigación.

Los participantes deben comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito, demostrar buen cumplimiento, cumplir con el plan de tratamiento del ensayo y el cronograma de visitas, y poder cooperar en la observación de eventos adversos y la eficacia del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Haber recibido tratamiento con el fármaco en investigación o tener alergia conocida a los ingredientes o excipientes del fármaco en investigación.
2. Participación concurrente en otro estudio clínico, excepto estudios clínicos observacionales (no intervencionistas) o etapas posteriores de estudios intervencionistas, excluyendo a los pacientes que hayan recibido tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Metástasis cerebral con sangrado, o presencia de complicaciones del sistema nervioso central que requieran intervención local urgente (como cirugía, radioterapia, etc.).
4. Presencia de compresión de la médula espinal a menos que los síntomas de dolor y la función neurológica hayan permanecido estables o mejorado 2 semanas antes de la inscripción.
5. Recibió cirugía abierta (excepto cirugía con fines de biopsia) dentro de ≤14 días antes de la inscripción.
6. Fiebre con temperatura superior a 38 ℃ durante la última semana; o infección bacteriana, fúngica o viral clínicamente significativa, que incluye, entre otras, infección por VIH, infección activa por VHC, tuberculosis activa; o infecciones que requieran hospitalización, septicemia, neumonía grave, etc.
7. Anomalías clínicas significativas en el ritmo, la conducción o la morfología en el ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, arritmia ventricular clínicamente significativa o fibrilación auricular.
8. Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), infarto de miocardio, derivación de arteria coronaria/periférica, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio no tratado o embolia pulmonar sintomática que ocurra actualmente o en los últimos 3 meses.
9. Enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa pasada o actual; Neumonía por radiación actual que requiere tratamiento con corticosteroides.
10. Trastornos de la función de deglución, enfermedad gastrointestinal activa u otras enfermedades que afecten significativamente la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco en investigación. Historia de resección gástrica mayor.
11. Presencia de otras enfermedades de inmunodeficiencia congénita adquirida, o trasplante previo de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas.
12. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (como enfermedades mentales, neurológicas graves, epilepsia o demencia, enfermedades respiratorias, cardiovasculares, hepáticas o renales inestables o descompensadas, hipertensión no controlada, es decir, que aún sea mayor o igual a hipertensión grado 3 CTCAE 5.0 después del medicamento tratamiento).
13. Uso o consumo de inhibidores potentes del CYP3A4 conocidos en medicamentos o alimentos en las últimas 2 semanas; uso de inductores potentes conocidos de CYP3A4 en las últimas 2 semanas; uso de medicamentos que actúan como sustratos de CYP3A4 (con un índice terapéutico estrecho) en las últimas 2 semanas.
14. Enfermedad mental aguda o crónica grave, incluida ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo.
15. Para mujeres embarazadas o lactantes o participantes masculinos o femeninos con potencial reproductivo, negativa a adoptar medidas anticonceptivas efectivas durante el período de tratamiento y durante los 90 días posteriores al último uso del fármaco en investigación.
16. El investigador cree que es posible que el participante no pueda completar el estudio o cumplir con los requisitos del estudio.
17. El investigador cree que existen otros riesgos potenciales que hacen que el participante no sea apto para este estudio.