Лорлатиниб у пациентов с ALK-положительным НМРЛ с метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет, пол не ограничен.
2. Пациенты с НМРЛ, подтвержденные гистологически или цитологически.
3. Положительный результат перегруппировки ALK подтвержден с помощью FISH, RT-PCR, IHC Ventana D5F3 или NGS. Пациенты с другими излечимыми генными мутациями, помимо ALK, должны подать заявку на обсуждение с экспертами исследования для определения соответствия критериям участия.
4. Право на участие в программе имеют как пациенты, ранее не получавшие лечения, так и прошедшие лечение. Если лечением первой линии до исследования был ингибитор ALK или химиотерапия, перед введением первого исследуемого препарата должен пройти период отмывания продолжительностью не менее 28 дней. В случае ухудшения заболевания можно проконсультироваться с экспертами-исследователями, чтобы решить, можно ли сократить период вымывания.
5. Нежелательные явления, связанные с предыдущим системным лечением, должны восстановиться до степени ≤ 1 (CTCAE 5.0) или до уровня, существовавшего до лечения, за исключением НЯ, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности пациента.
6. По крайней мере одно поражение ЦНС, отвечающее следующим критериям: 1. Визуализация и/или спинномозговая жидкость позволяют предположить лептоменингеальные метастазы. Лептоменингеальные метастазы, выявленные при визуализации, не требуют подтверждения спинномозговой жидкостью; 2. Метастазы в головной мозг, подтвержденные магнитно-резонансной томографией (МРТ), с ≥3 поражениями головного мозга; или 1-2 очага, непригодных к хирургическому лечению или больной отказывается от хирургического лечения. У пациентов без лептоменингеальных метастазов в головном мозге должно быть хотя бы одно измеримое поражение диаметром ≥5 мм.
7. К участию допускаются пациенты с симптомами, связанными с метастазами в головной мозг/лептоменингеальные зоны, или без них.
8. Ожидаемое время выживания субъекта должно составлять 12 недель или дольше.
9. Для пациентов без лептоменингеальных метастазов оценка показателей Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет 0–2; для пациентов с лептоменингеальными метастазами оценка ECOG 0-3.
10. Участники должны иметь нормальную функцию основных органов.
11. Для женщин детородного возраста (определяемых как не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 1 года или перенесшие хирургическую стерилизацию или гистерэктомию) сывороточный тест на беременность следует провести в течение семи дней до первого введения исследуемого препарата, и результат должен быть быть отрицательным. Все участники (независимо от пола) должны согласиться использовать меры контрацепции в течение всего периода лечения и в течение не менее 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Участники должны понять и добровольно подписать форму письменного информированного согласия, продемонстрировать хорошее соблюдение режима лечения, придерживаться плана пробного лечения и графика посещений, а также иметь возможность сотрудничать в наблюдении за нежелательными явлениями и эффективностью лечения.

Критерий исключения:

1. Получали лечение исследуемым препаратом или имели аллергию на ингредиенты или вспомогательные вещества исследуемого препарата.
2. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением обсервационных (неинтервенционных) клинических исследований или последующих этапов интервенционных исследований, за исключением пациентов, получавших лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
3. Метастазы в головной мозг с кровотечением или наличие осложнений со стороны ЦНС, требующих срочного местного вмешательства (например, хирургического вмешательства, лучевой терапии и т. д.).
4. Наличие компрессии спинного мозга, за исключением случаев, когда болевые симптомы и неврологические функции оставались стабильными или улучшались за 2 недели до включения в исследование.
5. Была проведена открытая операция (кроме операции с целью биопсии) в течение ≤14 дней до включения в исследование.
6. Лихорадка с температурой выше 38℃ в течение последней недели; или клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая, помимо прочего, ВИЧ-инфекцию, активную инфекцию ВГС, активный туберкулез; или инфекции, требующие госпитализации, септицемия, тяжелая пневмония и т. д.
7. Значительные клинические нарушения ритма, проводимости или морфологии на ЭКГ покоя, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца 2-й степени или выше, клинически значимая желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий.
8. Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA), инфаркт миокарда, аортокоронарное/периферическое шунтирование, нарушение мозгового кровообращения, нелеченая транзиторная ишемическая атака или симптоматическая легочная эмболия, возникшая в настоящее время или в течение последних 3 месяцев.
9. Перенесенное или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких; текущая радиационная пневмония, требующая лечения кортикостероидами.
10. Нарушения функции глотания, активное заболевание желудочно-кишечного тракта или другие заболевания, существенно влияющие на всасывание, распределение, метаболизм и выведение исследуемого препарата. История обширной резекции желудка.
11. Наличие других приобретенных, врожденных иммунодефицитных заболеваний или предшествующей трансплантации паренхиматозных органов или гемопоэтических стволовых клеток.
12. Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (таких как тяжелые психические, неврологические заболевания, эпилепсия или деменция, нестабильные или некомпенсированные заболевания дыхательных путей, сердечно-сосудистой системы, печени или почек, неконтролируемая гипертензия, т. е. гипертония 3-й степени по шкале CTCAE 5,0 или равная ей после приема препарата). уход).
13. Использование или употребление известных мощных ингибиторов CYP3A4 с лекарствами или пищей в течение последних 2 недель; использование известных мощных индукторов CYP3A4 в течение последних 2 недель; прием препаратов, действующих как субстраты CYP3A4 (с узким терапевтическим индексом) в течение последних 2 недель.
14. Тяжелое острое или хроническое психическое заболевание, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение.
15. Для беременных или кормящих женщин, а также участников мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом отказ от применения эффективных мер контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после последнего применения исследуемого препарата.
16. Исследователь полагает, что участник может быть не в состоянии завершить исследование или выполнить требования исследования.
17. Исследователь считает, что существуют и другие потенциальные риски, делающие участника непригодным для этого исследования.