Lorlatinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo con metastasi cerebrali o leptomeningee

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni, sesso non limitato.
2. Pazienti con NSCLC confermato istologicamente o citologicamente.
3. Positivo al riarrangiamento ALK confermato da FISH, RT-PCR, IHC Ventana D5F3 o NGS. I pazienti con altre mutazioni genetiche trattabili oltre ad ALK devono sottoporsi a discussione con gli esperti dello studio per determinare l'idoneità.
4. I pazienti naive al trattamento o che sono stati sottoposti a trattamento sono entrambi idonei all'arruolamento. Se il trattamento di prima linea prima dello studio era un inibitore dell'ALK o una chemioterapia, è necessario un periodo di washout di almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco dello studio. In caso di peggioramento della malattia, gli esperti dello studio possono essere consultati per decidere se il periodo di washout può essere abbreviato.
5. Gli eventi avversi correlati al precedente trattamento sistemico devono essere regrediti a ≤ grado 1 (CTCAE 5,0) o ai livelli pre-trattamento, ad eccezione degli eventi avversi che lo sperimentatore non ritiene rappresentino un rischio per la sicurezza del paziente.
6. Almeno una lesione del sistema nervoso centrale che soddisfi i seguenti criteri: 1. Imaging e/o liquido cerebrospinale indicativo di metastasi leptomeningee. Le metastasi leptomeningee identificate mediante imaging non richiedono la conferma del liquido cerebrospinale; 2. Metastasi cerebrali confermate dalla risonanza magnetica (MRI), con ≥ 3 lesioni cerebrali; o 1-2 lesioni che non sono idonee al trattamento chirurgico o il paziente rifiuta il trattamento chirurgico. Per i pazienti senza metastasi leptomeningee, deve essere presente almeno una lesione misurabile con un diametro ≥ 5 mm nel cervello.
7. Sono idonei i pazienti con o senza sintomi correlati a metastasi cerebrali/leptomeningee.
8. Il tempo di sopravvivenza previsto del soggetto deve essere di 12 settimane o più.
9. Per i pazienti senza metastasi leptomeningee, punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance) pari a 0-2; per i pazienti con metastasi leptomeningee, punteggio ECOG pari a 0-3.
10. I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi primari.
11. Per le donne in età fertile (definite come non in postmenopausa da almeno 1 anno o sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia), deve essere effettuato un test di gravidanza su siero entro sette giorni prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale e il risultato deve essere essere negativo. Tutti i partecipanti (indipendentemente dal sesso) devono accettare di utilizzare misure contraccettive durante l'intero periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

I partecipanti devono comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto, dimostrare una buona compliance, aderire al piano di trattamento dello studio e al programma delle visite ed essere in grado di collaborare nell'osservazione degli eventi avversi e dell'efficacia del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Hanno ricevuto un trattamento con il farmaco sperimentale o hanno avuto un'allergia nota agli ingredienti o agli eccipienti del farmaco sperimentale.
2. Partecipazione simultanea a un altro studio clinico, ad eccezione degli studi clinici osservazionali (non interventistici) o delle fasi successive di studi interventistici, esclusi i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
3. Metastasi cerebrali con sanguinamento o presenza di complicanze a carico del sistema nervoso centrale che richiedono un intervento locale urgente (come intervento chirurgico, radioterapia, ecc.).
4. Presenza di compressione del midollo spinale a meno che i sintomi del dolore e la funzione neurologica non siano rimasti stabili o migliorati 2 settimane prima dell'arruolamento.
5. Ha ricevuto un intervento chirurgico a cielo aperto (ad eccezione dell'intervento chirurgico a scopo bioptico) entro ≤14 giorni prima dell'arruolamento.
6. Febbre con temperatura superiore a 38℃ nell'ultima settimana; o infezione batterica, fungina o virale clinicamente significativa, inclusa ma non limitata a infezione da HIV, infezione attiva da HCV, tubercolosi attiva; o infezioni che richiedono ospedalizzazione, setticemia, polmonite grave, ecc.
7. Anomalie cliniche significative nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia all'ECG a riposo, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di 2o grado o superiore, aritmia ventricolare clinicamente significativa o fibrillazione atriale.
8. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), infarto del miocardio, bypass coronarico/periferico, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio non trattato o embolia polmonare sintomatica che si verifica attualmente o negli ultimi 3 mesi.
9. Malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva passata o attuale; attuale polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con corticosteroidi.
10. Disturbi della funzione di deglutizione, malattie gastrointestinali attive o altre malattie che influenzano significativamente l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del farmaco sperimentale. Storia di resezione gastrica maggiore.
11. Presenza di altre malattie da immunodeficienza congenita acquisita o precedente trapianto di organi solidi o cellule staminali emopoietiche.
12. Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (come gravi malattie mentali, neurologiche, epilessia o demenza, malattie respiratorie, cardiovascolari, epatiche o renali instabili o non compensate, ipertensione non controllata, ovvero ancora maggiore o uguale all'ipertensione di grado 3 CTCAE 5.0 dopo il farmaco trattamento).
13. Uso o consumo di noti potenti inibitori del CYP3A4 in farmaci o alimenti nelle ultime 2 settimane; uso di noti potenti induttori del CYP3A4 nelle ultime 2 settimane; uso di farmaci che agiscono come substrati del CYP3A4 (con un indice terapeutico ristretto) nelle ultime 2 settimane.
14. Grave malattia mentale acuta o cronica, inclusa idea o comportamento suicidario recente (entro l'ultimo anno) o attivo.
15. Per le donne in gravidanza o in allattamento o per i partecipanti maschi o femmine con potenziale riproduttivo, rifiuto di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo l'ultimo utilizzo del farmaco sperimentale.
16. Lo sperimentatore ritiene che il partecipante potrebbe non essere in grado di completare lo studio o di soddisfare i requisiti dello studio.
17. Lo sperimentatore ritiene che esistano altri rischi potenziali che rendono il partecipante inadatto a questo studio.