Un estudio clínico exploratorio de adebelimumab en combinación con famitinib y quimioterapia en pacientes con NSCLC

Criterios de inclusión:

1. Firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)
2. Edad entre 18 y 75 años, hombre o mujer.
3. NSCLC no escamoso con mutación EGFR positiva confirmada histológica o citológicamente (criterios de estadificación TNM de la 8.ª edición de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón)
4. Diagnóstico de LM confirmado por citología de LCR positiva
5. Re-biopsia (histología, citología o hematología) después del fracaso del tratamiento con al menos un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI) que sugiere que no hay ninguna mutación sensible al EGFR y posiblemente otros tratamientos.
6. Se requiere que todos los pacientes tengan NSCLC asociado con al menos 1 sitio LM identificado por el investigador que pueda evaluarse mediante resonancia magnética y sea susceptible de repetir la evaluación.
7. no es necesario haber recibido corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) en las 2 semanas anteriores a la inscripción
8. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas
9. La función de los órganos vitales dentro de la semana anterior a la inscripción cumple con los siguientes criterios: (1) rutina sanguínea: glóbulos blancos (WBC) ≥3,0 × 109/L; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/l; plaquetas (PLT) ≥100×109/L; hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/Dl (2) Función hepática: aspartato transferasa (AST) ≤2,5×LSN, alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×LSN. (3) Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (creatinina) ≤1,5 ​​× LSN; bilirrubina sérica (TBIL) ≤2,5 × LSN, alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN y en metástasis hepática ≤5 × LSN; bilirrubina sérica (TBIL) ≤1,5×LSN (excepto síndrome de Gilbert ≤3×LSN); albúmina (ALB) ≥30,0 g/l (3) Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (creatinina) ≤1,5 ​​× LSN. (3) Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 ml/minuto (usando la fórmula de Cockcroft/Gault) (4) Función de coagulación: índice normalizado internacional (INR) ≤1,5; tiempo de coagulación parcial activada (APCT) ≥1,5; tiempo de coagulación parcial activada (APCT) ≤1,5 ​​(4) Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5, tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5×LSN (5) Otros: lipasa ≤1,5×LSN; si lipasa >1,5 × LSN, el paciente puede inscribirse si no hay evidencia clínica o de imagen de pancreatitis; amilasa ≤1,5×LSN; si amilasa >1,5×LSN, el paciente puede ser inscrito si no hay evidencia clínica o de imagen de pancreatitis; amilasa ≤1,5×LSN; y amilasa ≤1,5 ​​× LSN. o se puede inscribir evidencia de pancreatitis por imágenes. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN, y en sujetos con metástasis óseas, ALP ≤ 5 x LSN (6) Evaluación por ecografía Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%
10. Las pacientes femeninas esterilizadas sin cirugía o en edad fértil deben tener una prueba de HCG sérica negativa dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del medicamento del estudio y no deben estar amamantando, y deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (p. ej., dispositivo intrauterino (DIU). ), píldoras anticonceptivas o condones) durante el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después del final del período de tratamiento del estudio; Los pacientes varones deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después del final del período de tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos aceptan utilizar un método anticonceptivo adecuado durante y durante los 3 meses posteriores al tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con diagnóstico histológico o citopatológico de carcinoma adenoescamoso o SCLC complejo.
2. Pruebas genéticas que sugieren fusión ALK, fusión ROS1, mutación BRAF, amplificación/mutación ERBB2 (HER2), reordenamiento RET, amplificación MET/mutación de salto de exón MET14 y positividad de fusión NTRK.
3. Manifestaciones clínicas de insuficiencia neurológica, como encefalopatía grave o lesión neurológica grave relacionada con el tratamiento, como meningitis química.
4. Enfermedades neurológicas no malignas que interferirían con la evaluación de los signos o síntomas de LM.
5. radioterapia dirigida al tórax y a todo el cerebro completada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (se permite la radioterapia paliativa de lesiones óseas completada antes de la primera dosis del fármaco del estudio para la inscripción)
6. toxicidad debida a una terapia antitumoral previa distinta de la alopecia y el malestar no recuperado a CTCAE 5.0 ≤ grado 1 antes de la inscripción. No se espera que algunas otras toxicidades debidas a una terapia antitumoral previa se resuelvan dentro del período esperado y tengan secuelas persistentes a largo plazo.
7. pacientes con compresión de la médula espinal que no ha sido curada o aliviada mediante cirugía y/o radioterapia, o pacientes con compresión de la médula espinal previamente diagnosticada que ha sido tratada con insuficiencia de compresión o parálisis total; pacientes con metástasis hepáticas que han recibido terapia de ablación por criofrecuencia y radiofrecuencia y que todavía tienen síntomas clínicamente significativos y función hepática anormal en las 4 semanas previas a la inscripción
8. Presencia de gran cantidad incontrolable de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis.
9. Presencia de las siguientes enfermedades cardíacas: (1) clase de función cardíaca III-IV según la clasificación de función cardíaca de la NYHA (2) angina de pecho inestable o electrocardiograma que sugiere isquemia aguda o infarto de miocardio dentro de 1 año (3) arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa y otras anomalías del sistema de conducción (incluido el intervalo QTc mayor o igual a 450 ms para hombres y ≥470 ms para mujeres) (4) enfermedades pericárdicas y miocárdicas clínicamente significativas
10. Reserva inadecuada de médula ósea o función de órganos
11. Tratamiento con inmunomoduladores sistémicos (incluidos, entre otros, timidina, interferón o interleucina-2) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
12. Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune; Neumonitis intersticial, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o neumonía activa con síntomas clínicos.
13. infección grave activa o no controlada (CTCAE 5.0 ≥ grado 2) y/o tratamiento con antibióticos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción
14. Pacientes con tuberculosis activa o en tratamiento.
15. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg), antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
16. hemorragia intracraneal que se sabe que no está relacionada con el tumor
17. imágenes (CT o MRI) que muestren que el tumor invade grandes vasos o está mal delimitado de ellos, o aquellos que, a juicio del investigador, están predispuestos a hemorragia, con síntomas de hemoptisis o hemoptisis diaria ≥ 2,5 ml en los 3 meses previos. a la proyección
18. Haber tenido un evento trombótico arterial/venoso dentro de las 24 semanas anteriores a la inscripción, como accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico temporal, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
19. Cirugía invasiva dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
20. Recibir medicamentos con tendencia hemorrágica, como aspirina (>325 mg/día), o usar anticoagulantes o agentes trombolíticos orales o parenterales en dosis completa durante 2 semanas antes de la inscripción.
21. Predisposición genética a trastornos hemorrágicos o de coagulación; síntomas hemorrágicos clínicamente significativos en las 12 semanas anteriores a la inscripción o trastornos con una clara predisposición al sangrado, como hemorragia gastrointestinal, sangre oculta en heces positiva en la selección o vasculitis.
22. Antecedentes de úlcera péptica, perforación gastrointestinal, esofagitis o gastritis erosiva, enfermedad inflamatoria intestinal o diverticulitis, fístula abdominal, fístula traqueoesofágica o absceso intraabdominal dentro de las 24 semanas anteriores a la inscripción.
23. La rutina de orina sugiere que la proteína urinaria ≥++ y confirma que la cantidad cuantitativa de proteína urinaria de 24 horas >1,0 g
24. HBsAg positivo y el valor de la prueba de ADN del VHB excede el límite superior del valor de referencia normal (1000 copias/mL o 100 UI/mL), o VHC positivo (la prueba de ARN del VHC o Ab del VHC sugiere infecciones agudas y crónicas); antecedentes conocidos de enfermedad VIH-positiva.
25. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción
26. Hipersensibilidad conocida a los fármacos o excipientes del estudio, reacción alérgica grave conocida a cualquiera de los anticuerpos monoclonales.
27. Historia conocida de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas
28. Otras neoplasias malignas concurrentes ≤ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción del carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratable, cánceres de piel de células basales o epiteliales escamosos, cáncer de próstata localizado después de una cirugía radical y carcinoma ductal in situ después de una cirugía radical. cirugía
29. Enfermedad mental grave conocida, alcoholismo, drogadicción o abuso de drogas, etc.
30. Haber sido tratado con cualquier otro fármaco experimental o participado en otro estudio clínico intervencionista ≤ 4 semanas antes de la firma del ICF.
31. A juicio del investigador, el sujeto tiene otros factores que pueden conducir a la terminación forzosa del estudio, como incumplimiento del protocolo, otras enfermedades graves (incluidas enfermedades psiquiátricas) que requieren cotratamiento, anomalías graves de laboratorio, factores familiares o sociales asociados, que puedan afectar a la seguridad del sujeto, o a la recogida de datos y muestras.