Uno studio clinico esplorativo su adebelimumab in combinazione con famitinib e chemioterapia in pazienti con NSCLC

Criterio di inclusione:

1. Firmare il modulo di consenso informato (ICF)
2. Età compresa tra 18 e 75 anni, maschio o femmina.
3. NSCLC non squamoso positivo alla mutazione dell'EGFR confermato istologicamente o citologicamente (criteri di stadiazione TNM dell'8a edizione dell'International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC))
4. Diagnosi LM confermata dalla citologia del liquido cerebrospinale positiva
5. Nuova biopsia (istologia o citologia o ematologia) dopo fallimento del trattamento con almeno un inibitore della tirosina chinasi dell'EGFR (EGFR-TKI) che suggerisce alcuna mutazione sensibile all'EGFR e possibilmente altri trattamenti
6. Tutti i pazienti devono avere NSCLC associato ad almeno 1 sito LM identificato dallo sperimentatore che può essere valutato mediante scansione MRI ed è suscettibile di ripetere la valutazione.
7. non è necessario aver ricevuto corticosteroidi sistemici (>10 mg/die di prednisone o equivalente) nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento
8. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane
9. La funzione vitale degli organi entro 1 settimana prima dell'arruolamento soddisfa i seguenti criteri: (1) routine del sangue: globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0 × 109 / L; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L; piastrine (PLT) ≥100×109/L; emoglobina (HGB) ≥9,0 g/Dl (2) Funzionalità epatica: aspartato transferasi (AST) ≤2,5×ULN, alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN. (3) Funzione renale: creatinina sierica ≤1,5×ULN o tasso di clearance della creatinina (creatinina) ≤1,5×ULN; bilirubina sierica (TBIL) ≤2,5×ULN, alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN e metastasi epatiche ≤5×ULN; bilirubina sierica (TBIL) ≤1,5×ULN (ad eccezione della sindrome di Gilbert ≤3×ULN); albumina (ALB) ≥ 30,0 g/L (3) Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o tasso di clearance della creatinina (creatinina) ≤ 1,5 × ULN. (3) Funzione renale: creatinina sierica ≤1,5×ULN o tasso di clearance della creatinina (CrCl) ≥50 mL/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft/Gault) (4) Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5; tempo di coagulazione parziale attivato (APCT) ≥1,5; tempo di coagulazione parziale attivata (APCT) ≤1,5 ​​(4) Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN (5) Altri: lipasi ≤1,5×ULN; se lipasi > 1,5×ULN, il paziente può essere arruolato se non vi è evidenza clinica o imaging di pancreatite; amilasi ≤1,5×ULN; se amilasi > 1,5×ULN, il paziente può essere arruolato se non vi è evidenza clinica o imaging di pancreatite; amilasi ≤1,5×ULN; e amilasi ≤1,5×ULN. oppure è possibile arruolare prove radiografiche di pancreatite. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN e, nei soggetti con metastasi ossee, ALP ≤ 5 x ULN (6) Valutazione ecografica Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%
10. Le pazienti di sesso femminile che non sono sterilizzate chirurgicamente o in età fertile devono avere un test sierico HCG negativo entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio e non devono essere in allattamento e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato (ad esempio, dispositivo intrauterino (IUD ), pillola anticoncezionale o preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo la fine del periodo di trattamento dello studio; i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante il periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo la fine del periodo di trattamento dello studio. I pazienti di sesso maschile accettano di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante e per 3 mesi dopo il trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con diagnosi istologica o citopatologica di carcinoma adenosquamoso o SCLC complesso.
2. Test genetici che suggeriscono fusione ALK, fusione ROS1, mutazione BRAF, amplificazione/mutazione ERBB2 (HER2), riarrangiamento RET, amplificazione MET/mutazione salto esone MET14 e positività alla fusione NTRK.
3. Manifestazioni cliniche di insufficienza neurologica come encefalopatia grave o grave danno neurologico correlato al trattamento, come la meningite chimica
4. Malattie neurologiche non maligne che potrebbero interferire con la valutazione dei segni o sintomi della LM
5. radioterapia diretta al torace e all'intero cervello completata entro 4 settimane prima dell'arruolamento (per l'arruolamento è consentita la radioterapia palliativa sulle lesioni ossee completata prima della prima dose del farmaco in studio)
6. tossicità dovuta a precedente terapia antitumorale diversa da alopecia e malessere non recuperata a CTCAE 5,0 ≤ grado 1 prima dell'arruolamento. Si prevede che alcune altre tossicità dovute a una precedente terapia antitumorale non si risolvano entro il periodo previsto e abbiano sequele persistenti a lungo termine
7. pazienti con compressione del midollo spinale che non è stata curata o alleviata mediante intervento chirurgico e/o radioterapia, o pazienti con compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata che è stata trattata con insufficienza compressiva o paralisi totale; pazienti con metastasi epatiche che hanno ricevuto terapia di ablazione con crio e radiofrequenza e che presentano ancora sintomi clinicamente significativi e funzionalità epatica anormale nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento
8. Presenza di una grande quantità incontrollabile di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite.
9. Presenza delle seguenti malattie cardiache: (1) classe di funzionalità cardiaca III-IV secondo la classificazione della funzionalità cardiaca NYHA (2) angina pectoris instabile o elettrocardiogramma che suggerisce ischemia acuta o infarto miocardico entro 1 anno (3) aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa e altre anomalie del sistema di conduzione (compreso l'intervallo QTc maggiore o uguale a 450 ms per gli uomini e ≥ 470 ms per le donne) (4) malattie del pericardio e del miocardio clinicamente significative
10. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo inadeguata
11. Trattamento con immunomodulatori sistemici (inclusi ma non limitati a timidina, interferone o interleuchina-2) entro 4 settimane prima dell'arruolamento
12. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune; polmonite interstiziale, polmonite indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede terapia steroidea o polmonite attiva con sintomi clinici
13. infezione grave attiva o non controllata (CTCAE 5.0 ≥ grado 2) e/o trattamento antibiotico entro 2 settimane prima dell'arruolamento
14. Pazienti con trattamento attivo o in fase di tubercolosi
15. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg), storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva
16. emorragia intracranica nota per non essere correlata al tumore
17. imaging (TC o MRI) che mostra che il tumore invade grandi vasi o è scarsamente delimitato da essi, o coloro che, a giudizio dello sperimentatore, sono predisposti all'emorragia, con sintomi di emottisi o emottisi giornaliera ≥ 2,5 mL nei 3 mesi precedenti allo screening
18. Hanno avuto un evento trombotico arterioso/venoso nelle 24 settimane precedenti l'arruolamento, come un incidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico temporaneo, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
19. Chirurgia invasiva entro 4 settimane prima dell'arruolamento
20. Ricevere farmaci con tendenza al sanguinamento, come l'aspirina (>325 mg/giorno), o utilizzare anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici per 2 settimane prima dell'arruolamento.
21. Predisposizione genetica ai disturbi della coagulazione o della coagulazione; sintomi di sanguinamento clinicamente significativi nelle 12 settimane precedenti l'arruolamento o disturbi con una chiara predisposizione al sanguinamento, come sanguinamento gastrointestinale, sangue occulto fecale positivo allo screening o vasculite.
22. Anamnesi di ulcera peptica, perforazione gastrointestinale, esofagite erosiva o gastrite, malattia infiammatoria intestinale o diverticolite, fistola addominale, fistola tracheo-esofagea o ascesso intra-addominale nelle 24 settimane precedenti l'arruolamento.
23. La routine delle urine suggerisce che le proteine ​​urinarie ≥++ e conferma che la quantità quantitativa di proteine ​​urinarie nelle 24 ore >1,0 g
24. HBsAg positivo e il valore del test HBV DNA supera il limite superiore del valore di riferimento normale (1000 copie/ml o 100 UI/ml) o HCV positivo (il test HCV RNA o HCV Ab suggerisce infezioni acute e croniche); storia nota di malattia HIV positiva.
25. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 12 settimane prima dell'arruolamento
26. Ipersensibilità nota ai farmaci o agli eccipienti in studio, nota reazione allergica grave a uno qualsiasi degli anticorpi monoclonali
27. Anamnesi nota di trapianto d'organo allogenico o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
28. Altre neoplasie concomitanti ≤ 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattabile, tumori cutanei epiteliali squamosi o basocellulari, cancro della prostata localizzato dopo chirurgia radicale e carcinoma duttale in situ dopo chirurgia radicale chirurgia
29. Note gravi malattie mentali, alcolismo, dipendenza o abuso di droghe, ecc.
30. Sono stati trattati con qualsiasi altro farmaco sperimentale o hanno partecipato a un altro studio clinico interventistico ≤ 4 settimane prima della firma dell'ICF.
31. A giudizio dello sperimentatore, il soggetto presenta altri fattori che possono portare all'interruzione forzata dello studio, come il mancato rispetto del protocollo, altre malattie gravi (comprese malattie psichiatriche) che richiedono un co-trattamento, gravi anomalie di laboratorio, fattori familiari o sociali associati, che possono influenzare la sicurezza del soggetto, o la raccolta di dati e campioni.