阿德贝木单抗联合法米替尼及化疗治疗 NSCLC 患者的探索性临床研究

纳入标准：

1. 签署知情同意书（ICF）
2. 年龄18-75岁，男女不限。
3. 组织学或细胞学证实的EGFR突变阳性非鳞状NSCLC（国际肺癌研究协会（IASLC）第8版TNM分期标准）
4. 脑脊液细胞学阳性证实 LM 诊断
5. 至少一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗失败后再次活检（组织学或细胞学或血液学），表明没有 EGFR 敏感突变，可能需要其他治疗
6. 所有患者都必须患有至少 1 个由研究者确定的 LM 部位相关的 NSCLC，这些部位可以通过 MRI 扫描进行评估，并且可以重复评估。
7. 入组前 2 周内无需接受全身性皮质类固醇治疗（>10mg/天泼尼松或同等药物）
8. 预期生存≥12周
9. 入组前1周内重要脏器功能符合以下标准：（1）血常规：白细胞（WBC）≥3.0×109/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥100×109/L；血红蛋白（HGB）≥9.0 g/Dl （2）肝功能：天门冬氨酸转移酶（AST）≤2.5×ULN，丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN。 （3）肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率（肌酐）≤1.5×ULN；血清胆红素（TBIL）≤2.5×ULN，丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN，肝转移≤5×ULN；血清胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征除外≤3×ULN）；白蛋白（ALB）≥30.0g/L （3）肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率（肌酐）≤1.5×ULN。 (3)肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率(CrCl)≥50mL/分钟(采用Cockcroft/Gault公式)。 (4)凝血功能：国际标准化比值(INR)≤1.5；活化部分凝血时间（APCT）≥1.5；活化部分凝血时间（APCT）≤1.5 （4）凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN （5）其他：脂肪酶≤1.5×ULN；如果脂肪酶>1.5×ULN，且没有胰腺炎的临床或影像学证据，则可以入组；淀粉酶≤1.5×ULN；如果淀粉酶>1.5×ULN，且没有胰腺炎的临床或影像学证据，则可以入组；淀粉酶≤1.5×ULN；淀粉酶≤1.5×ULN。 或胰腺炎的影像学证据可以纳入。 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x ULN，骨转移受试者中，ALP ≤ 5 x ULN (6) 多普勒超声评估：左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%
10. 非手术绝育或具有生育能力的女性患者必须在首次服用研究药物前 72 小时内进行血清 HCG 测试阴性，并且不得处于哺乳期，并且必须同意使用适当的避孕措施（例如宫内节育器 (IUD)） ）、避孕药或避孕套）在研究治疗期间以及研究治疗期结束后 3 个月内；男性患者必须同意在研究治疗期间以及研究治疗结束后3个月内使用适当的避孕方法。 男性患者同意在研究治疗期间和研究治疗后 3 个月内使用适当的避孕方法。

排除标准：

1. 组织学或细胞病理学诊断为腺鳞癌或复杂 SCLC 的患者。
2. 基因检测提示 ALK 融合、ROS1 融合、BRAF 突变、ERBB2 (HER2) 扩增/突变、RET 重排、MET 扩增/MET14 外显子跳跃突变和 NTRK 融合阳性。
3. 神经系统衰竭的临床表现，例如严重脑病或治疗相关的严重神经损伤，例如化学性脑膜炎
4. 会干扰 LM 体征或症状评估的非恶性神经系统疾病
5. 入组前 4 周内完成的针对胸部和全脑的放射治疗（允许入组在第一剂研究药物之前完成的骨病变姑息性放射治疗）
6. 因既往抗肿瘤治疗（脱发和不适除外）引起的毒性在入组前未恢复至 CTCAE 5.0 ≤ 1 级。 先前抗肿瘤治疗引起的一些其他毒性预计不会在预期时间内消退，并且会产生长期持续的后遗症
7. 经手术和/或放疗未治愈或缓解的脊髓压迫症患者，或既往诊断为脊髓压迫症但已接受压迫不足或完全瘫痪治疗的患者；入组前4周内接受过冷冻射频消融治疗且仍有临床明显症状且肝功能异常的肝转移患者
8. 存在无法控制的大量胸腔积液、心包积液或腹水。
9. 存在以下心脏疾病： (1) 根据 NYHA 心功能分类，心功能为 III-IV 级 (2) 不稳定心绞痛或心电图提示 1 年内急性缺血或心肌梗死 (3) 有临床意义的室上性或室性心律失常及其他传导系统异常（包括男性QTc间期大于或等于450ms，女性≥470ms）（4）有临床意义的心包和心肌疾病
10. 骨髓储备不足或器官功能不足
11. 入组前 4 周内接受过全身免疫调节剂（包括但不限于胸苷、干扰素或白细胞介素 2）治疗
12. 任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史；间质性肺炎、药物性肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎
13. 入组前 2 周内有活动性或不受控制的严重感染（CTCAE 5.0 ≥ 2 级）和/或抗生素治疗
14. 患有结核病或正在接受结核病治疗的患者
15. 未控制的高血压（收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）、高血压危象或高血压脑病病史
16. 已知与肿瘤无关的颅内出血
17. 影像学（CT或MRI）显示肿瘤侵犯大血管或与大血管界限不清，或研究者认为有出血倾向，有咯血症状或3个月内每日咯血≥2.5 mL筛选
18. 入组前24周内曾发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞等。
19. 入组前4周内进行过侵入性手术
20. 入组前2周接受有出血倾向的药物，如阿司匹林（>325 mg/天），或使用全剂量口服或肠外抗凝剂或溶栓剂。
21. 出血或凝血障碍的遗传倾向；入组前 12 周内出现临床显着的出血症状或具有明显出血倾向的疾病，例如胃肠道出血、筛查时粪便潜血阳性或血管炎。
22. 入组前24周内有消化性溃疡、胃肠道穿孔、糜烂性食管炎或胃炎、炎症性肠病或憩室炎、腹瘘、气管食管瘘或腹内脓肿病史。
23. 尿常规提示尿蛋白≥++，并确认24小时尿蛋白定量>1.0g
24. HBsAg阳性且HBV DNA检测值超过正常参考值上限（1000拷贝/mL或100 IU/mL），或HCV阳性（HCV RNA或HCV Ab检测提示急慢性感染）；已知的 HIV 阳性病史。
25. 入组前 12 周内接受过活疫苗的患者
26. 已知对研究药物或赋形剂过敏，已知对任何单克隆抗体有严重过敏反应
27. 已知的异体器官移植或异体造血干细胞移植史
28. 首次给药研究药物前 5 年内并发的其他恶性肿瘤，但可充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮皮肤癌、根治性手术后局限性前列腺癌和根治性手术后导管原位癌除外外科手术
29. 已知患有严重精神疾病、酗酒、吸毒或滥用药物等。
30. 在签署 ICF 之前 ≤ 4 周已接受过任何其他实验药物治疗或参加过另一项介入性临床研究。
31. 根据研究者的判断，受试者存在其他可能导致研究被迫终止的因素，如不遵守方案、患有其他需要共同治疗的严重疾病（包括精神疾病）、严重的实验室异常、可能影响受试者安全或数据和样本收集的相关家庭或社会因素。