Поисковое клиническое исследование адебелимумаба в комбинации с фамитинибом и химиотерапией у пациентов с НМРЛ

Критерии включения:

1. Подпишите форму информированного согласия (ICF)
2. Возраст от 18 до 75 лет, мужчина или женщина.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ с положительной мутацией EGFR (Критерии стадирования TNM, 8-е издание Международной ассоциации по изучению рака легких (IASLC))
4. Диагноз ЛМ подтвержден положительной цитологией СМЖ
5. Повторная биопсия (гистологическое, цитологическое или гематологическое исследование) после неудачного лечения хотя бы одним ингибитором тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI), предполагающая отсутствие мутации, чувствительной к EGFR, и, возможно, другие методы лечения.
6. У всех пациентов должен быть НМРЛ, связанный по крайней мере с 1 участком LM, определенным исследователем, который может быть оценен с помощью МРТ и подлежит повторной оценке.
7. не требуется получать системные кортикостероиды (>10 мг/день преднизона или его эквивалента) в течение 2 недель до включения в исследование
8. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель
9. Функция жизненно важных органов в течение 1 недели до включения в исследование соответствует следующим критериям: (1) общий анализ крови: лейкоциты (лейкоциты) ≥3,0×109/л; абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л; тромбоциты (ПЛТ) ≥100×109/л; гемоглобин (HGB) ≥9,0 г/дл (2) Функция печени: аспартаттрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН. (3) Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН или скорость клиренса креатинина (креатинин) ≤1,5×ВГН; сывороточный билирубин (TBIL) ≤2,5×ULN, аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ULN и при метастазах в печень ≤5×ULN; сывороточный билирубин (TBIL) ≤1,5×ULN (за исключением синдрома Жильбера ≤3×ULN); альбумин (АЛБ) ≥30,0 г/л (3) Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН или скорость клиренса креатинина (креатинин) ≤1,5×ВГН. (3) Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или скорость клиренса креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта/Голта) (4) Функция коагуляции: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5; время активированной частичной коагуляции (APCT) ≥1,5; активированное частичное время свертывания крови (АЧТВ) ≤1,5 ​​(4) Функция коагуляции: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН (5) Прочие: липаза ≤1,5×ВГН; если липаза >1,5×ВГН, пациент может быть включен в исследование, если нет клинических или визуализирующих признаков панкреатита; амилаза ≤1,5×ULN; если амилаза >1,5×ВГН, пациент может быть включен в исследование, если нет клинических или визуализирующих признаков панкреатита; амилаза ≤1,5×ULN; и амилаза ≤1,5×ULN. или могут быть зарегистрированы визуализирующие доказательства панкреатита. Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x ВГН, а у пациентов с костными метастазами ЩФ ≤ 5 x ВГН (6) Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%
10. Пациентки женского пола, прошедшие нехирургическую стерилизацию или имеющие детородный потенциал, должны иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке крови в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата, не должны быть кормящими женщинами и должны согласиться использовать соответствующую контрацепцию (например, внутриматочную спираль (ВМС) ), противозачаточные таблетки или презервативы) в течение периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после окончания периода исследуемого лечения; Пациенты мужского пола должны согласиться использовать соответствующие методы контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после окончания периода исследуемого лечения. Пациенты мужского пола соглашаются использовать соответствующий метод контрацепции во время и в течение 3 месяцев после исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Пациенты с гистологическим или цитопатологическим диагнозом аденосквамозной карциномы или сложного МРЛ.
2. Генетические тесты, предполагающие слияние ALK, слияние ROS1, мутацию BRAF, амплификацию/мутацию ERBB2 (HER2), переаранжировку RET, мутацию амплификации MET/перескакивающего экзона MET14 и позитивность слияния NTRK.
3. Клинические проявления неврологической недостаточности, такие как тяжелая энцефалопатия или тяжелое неврологическое повреждение, связанное с лечением, например химический менингит.
4. Незлокачественные неврологические заболевания, которые могут помешать оценке признаков или симптомов LM.
5. лучевая терапия, направленная на грудную клетку и весь мозг, завершенная в течение 4 недель до включения в список (для включения разрешена паллиативная лучевая терапия поражений костей, проведенная до приема первой дозы исследуемого препарата)
6. токсичность, вызванная предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции и недомогания, не достигшего уровня CTCAE 5,0 ≤ 1 степени до включения в исследование. Ожидается, что некоторые другие проявления токсичности, вызванные предшествующей противоопухолевой терапией, не исчезнут в течение ожидаемого периода и будут иметь долгосрочные стойкие последствия.
7. пациенты со сдавлением спинного мозга, которое не было излечено или облегчено хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, или пациенты с ранее диагностированной компрессией спинного мозга, которую лечили с недостаточностью компрессии или полным параличом; пациенты с метастазами в печени, получившие крио- и радиочастотную абляцию и у которых все еще сохраняются клинически значимые симптомы и нарушения функции печени в течение 4 недель до включения в исследование
8. Наличие неконтролируемого большого количества плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита.
9. Наличие следующих заболеваний сердца: (1) III-IV класс функции сердца по классификации сердечной функции NYHA (2) нестабильная стенокардия или электрокардиограмма, предполагающая острую ишемию или инфаркт миокарда в течение 1 года (3) клинически значимая наджелудочковая или желудочковая аритмия и др. аномалии системы проводимости (включая интервал QTc, превышающий или равный 450 мс для мужчин и ≥470 мс для женщин) (4) клинически значимые заболевания перикарда и миокарда
10. Недостаточный резерв костного мозга или функция органа
11. Лечение системными иммуномодуляторами (включая, помимо прочего, тимидин, интерферон или интерлейкин-2) в течение 4 недель до включения в исследование.
12. Любое активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе; интерстициальный пневмонит, лекарственный пневмонит, радиационный пневмонит, требующий стероидной терапии, или активная пневмония с клиническими симптомами
13. активная или неконтролируемая серьезная инфекция (CTCAE 5,0 ≥ 2 степени) и/или лечение антибиотиками в течение 2 недель до включения в исследование
14. Больные активным или проходящие лечение туберкулезом
15. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.), гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
16. внутричерепное кровоизлияние, не связанное с опухолью
17. визуализация (КТ или МРТ), показывающая, что опухоль прорастает крупные сосуды или плохо отграничена от них, или лица, которые, по мнению исследователя, предрасположены к кровоизлияниям, с симптомами кровохаркания или ежедневным кровохарканьем ≥ 2,5 мл в течение 3 месяцев до этого для проверки
18. В течение 24 недель до включения в исследование у вас возникло артериальное/венозное тромботическое событие, такое как нарушение мозгового кровообращения (включая временную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.
19. Инвазивная хирургия в течение 4 недель до регистрации
20. Прием лекарств со склонностью к кровотечениям, таких как аспирин (>325 мг/день), или использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических средств в течение 2 недель до включения в исследование.
21. Генетическая предрасположенность к кровотечениям или нарушениям свертываемости крови; клинически значимые симптомы кровотечения за 12 недель до включения в исследование или расстройства с явной предрасположенностью к кровотечениям, такие как желудочно-кишечное кровотечение, положительный результат на скрытую кровь в кале при скрининге или васкулит.
22. В анамнезе пептическая язва, перфорация желудочно-кишечного тракта, эрозивный эзофагит или гастрит, воспалительное заболевание кишечника или дивертикулит, брюшной свищ, трахеопищеводный свищ или внутрибрюшной абсцесс в течение 24 недель до включения в исследование.
23. Обычный анализ мочи предполагает наличие белка в моче ≥++ и подтверждает, что количественное количество белка в суточной моче >1,0 г.
24. Положительный результат на HBsAg и значение теста на ДНК ВГВ превышает верхний предел нормального эталонного значения (1000 копий/мл или 100 МЕ/мл) или положительный результат на ВГС (тест на РНК ВГС или антитела к ВГС предполагает острую или хроническую инфекцию); известная история ВИЧ-положительного заболевания.
25. Пациенты, получившие живую вакцину в течение 12 недель до включения в список
26. Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или вспомогательным веществам, известная тяжелая аллергическая реакция на любое из моноклональных антител.
27. Известная история аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
28. Другие сопутствующие злокачественные новообразования менее чем за 5 лет до приема первой дозы исследуемого препарата, за исключением адекватно поддающейся лечению карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоэпителиального рака кожи, локализованного рака предстательной железы после радикального хирургического вмешательства и карциномы протоков in situ после радикального лечения. операция
29. Известны тяжелые психические заболевания, алкоголизм, наркомания или злоупотребление наркотиками и т. д.
30. Вы проходили лечение любым другим экспериментальным препаратом или участвовали в другом интервенционном клиническом исследовании менее чем за 4 недели до подписания МКФ.
31. По мнению исследователя, у субъекта имеются другие факторы, которые могут привести к вынужденному прекращению исследования, такие как несоблюдение протокола, другие серьезные заболевания (в том числе психические заболевания), требующие совместного лечения, серьезные лабораторные отклонения, связанные семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность субъекта или сбор данных и образцов.