Um estudo clínico exploratório de adebelimumabe em combinação com famitinibe e quimioterapia em pacientes com NSCLC

Critério de inclusão:

1. Assine o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
2. Idade entre 18 e 75 anos, homem ou mulher.
3. NSCLC não escamoso positivo para mutação EGFR confirmado histologicamente ou citologicamente (Critérios de estadiamento TNM da 8ª edição da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão (IASLC))
4. Diagnóstico de LM confirmado por citologia positiva do LCR
5. Nova biópsia (histologia ou citologia ou hematologia) após falha do tratamento com pelo menos um inibidor de tirosina quinase de EGFR (EGFR-TKI) sugerindo ausência de mutação sensível a EGFR e possivelmente outros tratamentos
6. Todos os pacientes são obrigados a ter NSCLC associado a pelo menos 1 local LM identificado pelo investigador que pode ser avaliado por ressonância magnética e é passível de repetição da avaliação.
7. não é necessário ter recebido corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) nas 2 semanas anteriores à inscrição
8. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas
9. A função dos órgãos vitais dentro de 1 semana antes da inscrição atende aos seguintes critérios: (1) rotina de sangue: glóbulos brancos (leucócitos) ≥3,0×109/L; contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×109/L; plaquetas (PLT) ≥100×109/L; hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/Dl (2) Função hepática: aspartato transferase (AST) ≤2,5×ULN, alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN. (3) Função renal: creatinina sérica ≤1,5×ULN ou taxa de depuração de creatinina (creatinina) ≤1,5×ULN; bilirrubina sérica (TBIL) ≤2,5×ULN, alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN e em metástases hepáticas ≤5×ULN; bilirrubina sérica (TBIL) ≤1,5×ULN (exceto para Síndrome de Gilbert ≤3×ULN); albumina (ALB) ≥30,0g/L (3) Função renal: creatinina sérica ≤1,5×ULN ou taxa de depuração de creatinina (creatinina) ≤1,5×ULN. (3) Função renal: creatinina sérica ≤1,5×ULN ou taxa de depuração de creatinina (CrCl) ≥50 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft/Gault) (4) Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5; tempo de coagulação parcial ativada (APCT) ≥1,5; tempo de coagulação parcial ativada (APCT) ≤1,5 ​​(4) Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN (5) Outros: lipase ≤1,5×ULN; se lipase >1,5×ULN, o paciente pode ser inscrito se não houver evidência clínica ou de imagem de pancreatite; amilase ≤1,5×ULN; se amilase >1,5×ULN, o paciente pode ser inscrito se não houver evidência clínica ou de imagem de pancreatite; amilase ≤1,5×ULN; e amilase ≤1,5×ULN. ou evidências de imagem de pancreatite podem ser inscritas. Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN, e em indivíduos com metástases ósseas, ALP ≤ 5 x LSN (6) Avaliação ultrassonográfica Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%
10. Pacientes do sexo feminino que são esterilizadas não cirurgicamente ou com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de HCG negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose da medicação do estudo e não devem estar amamentando e devem concordar em usar contracepção apropriada (por exemplo, dispositivo intrauterino (DIU). ), pílulas anticoncepcionais ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após o final do período de tratamento do estudo; pacientes do sexo masculino devem concordar em usar métodos anticoncepcionais apropriados durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após o final do período de tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino concordam em usar um método contraceptivo apropriado durante e por 3 meses após o tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com diagnóstico histológico ou citopatológico de carcinoma adenoescamoso ou CPPC complexo.
2. Testes genéticos sugerindo fusão ALK, fusão ROS1, mutação BRAF, amplificação/mutação ERBB2 (HER2), rearranjo RET, amplificação MET/mutação de salto de exon MET14 e positividade de fusão NTRK.
3. Manifestações clínicas de insuficiência neurológica, como encefalopatia grave ou lesão neurológica grave relacionada ao tratamento, como meningite química
4. Doenças neurológicas não malignas que interfeririam na avaliação dos sinais ou sintomas da LM
5. radioterapia direcionada ao tórax e cérebro inteiro concluída dentro de 4 semanas antes da inscrição (radioterapia paliativa para lesões ósseas concluída antes da primeira dose do medicamento do estudo é permitida para inscrição)
6. toxicidade devido à terapia antitumoral anterior, exceto alopecia e mal-estar, não recuperada para CTCAE 5,0 ≤ grau 1 antes da inscrição. Não se espera que algumas outras toxicidades devido à terapia antitumoral anterior se resolvam dentro do período esperado e tenham sequelas persistentes a longo prazo
7. pacientes com compressão medular que não foi curada ou aliviada por cirurgia e/ou radioterapia, ou pacientes com compressão medular previamente diagnosticada que foram tratados com insuficiência de compressão ou paralisia total; pacientes com metástases hepáticas que receberam terapia de ablação por crio e radiofrequência e que ainda apresentam sintomas clinicamente significativos e função hepática anormal nas 4 semanas anteriores à inscrição
8. Presença de grande quantidade incontrolável de derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite.
9. Presença das seguintes doenças cardíacas: (1) classe de função cardíaca III-IV de acordo com a classificação de função cardíaca da NYHA (2) angina de peito instável ou eletrocardiograma sugerindo isquemia aguda ou infarto do miocárdio dentro de 1 ano (3) arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa e outras anormalidades do sistema de condução (incluindo intervalo QTc maior ou igual a 450ms para homens e ≥470ms para mulheres) (4) doenças clinicamente significativas do pericárdio e do miocárdio
10. Reserva inadequada de medula óssea ou função orgânica
11. Tratamento com imunomoduladores sistêmicos (incluindo, entre outros, timidina, interferon ou interleucina-2) nas 4 semanas anteriores à inscrição
12. Qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune; pneumonite intersticial, pneumonite induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que requer terapia com esteróides ou pneumonia ativa com sintomas clínicos
13. infecção grave ativa ou não controlada (CTCAE 5,0 ≥ grau 2) e/ou tratamento com antibióticos nas 2 semanas anteriores à inscrição
14. Pacientes com tuberculose ativa ou em tratamento
15. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg), história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
16. hemorragia intracraniana conhecida por não estar relacionada ao tumor
17. exames de imagem (TC ou RM) mostrando que o tumor invade grandes vasos ou está mal demarcado deles, ou aqueles que, na opinião do investigador, estão predispostos a hemorragia, com sintomas de hemoptise ou hemoptise diária ≥ 2,5 mL nos 3 meses anteriores para triagem
18. Tiveram um evento trombótico arterial/venoso nas 24 semanas anteriores à inscrição, como acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico temporário, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
19. Cirurgia invasiva nas 4 semanas anteriores à inscrição
20. Receber medicação com tendência a sangramento, como aspirina (>325 mg/dia), ou usar anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agentes trombolíticos por 2 semanas antes da inscrição.
21. Predisposição genética para distúrbios hemorrágicos ou de coagulação; sintomas de sangramento clinicamente significativos nas 12 semanas anteriores à inscrição ou distúrbios com clara predisposição a sangramento, como sangramento gastrointestinal, sangue oculto nas fezes positivo na triagem ou vasculite.
22. História de úlcera péptica, perfuração gastrointestinal, esofagite erosiva ou gastrite, doença inflamatória intestinal ou diverticulite, fístula abdominal, fístula traqueoesofágica ou abscesso intra-abdominal nas 24 semanas anteriores à inscrição.
23. A rotina de urina sugere que a proteína urinária ≥++ e confirma que a quantidade quantitativa de proteína urinária de 24 horas >1,0g
24. O valor do teste HBsAg positivo e HBV DNA excede o limite superior do valor de referência normal (1000 cópias/mL ou 100 UI/mL) ou HCV positivo (o teste HCV RNA ou HCV Ab sugere infecções agudas e crônicas); história conhecida de doença HIV-positiva.
25. Pacientes que receberam uma vacina viva nas 12 semanas anteriores à inscrição
26. Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos ou excipientes em estudo, reação alérgica grave conhecida a qualquer um dos anticorpos monoclonais
27. História conhecida de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
28. Outras malignidades concomitantes ≤ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratável, câncer de pele basocelular ou epitelial escamoso, câncer de próstata localizado após cirurgia radical e carcinoma ductal in situ após cirurgia radical cirurgia
29. Doença mental grave conhecida, alcoolismo, dependência de drogas ou abuso de drogas, etc.
30. Foram tratados com qualquer outro medicamento experimental ou participaram de outro estudo clínico intervencionista ≤ 4 semanas antes de assinar o TCLE.
31. No julgamento do investigador, o sujeito possui outros fatores que podem levar ao encerramento forçado do estudo, como o não cumprimento do protocolo, outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas) que requerem co-tratamento, anomalias laboratoriais graves, fatores familiares ou sociais associados, que podem afetar a segurança do sujeito, ou a coleta de dados e amostras.