La electroquimioterapia induce cambios en el microambiente tumoral de las metástasis cutáneas y subcutáneas en pacientes con melanoma cutáneo
En los últimos 10 años, el tratamiento del melanoma cutáneo metastásico ha cambiado drásticamente. El nuevo tratamiento sistémico con inmunoterapia ha dado lugar a una mejora espectacular en la calidad de vida y la supervivencia general. El tratamiento sistémico significa que el paciente recibe el fármaco en forma de infusión en una vena. Lamentablemente, sabemos que la inmunoterapia no tiene el mismo éxito en todos los pacientes. Estudios recientes han demostrado que el éxito del tratamiento no sólo está influenciado por la composición celular de la metástasis, sino también por su entorno. Esto se llama microambiente tumoral. Dependiendo de las diferencias en la composición de este microambiente, algunas metástasis pueden describirse como inmunológicamente calientes y otras como inmunológicamente frías. Las metástasis inmunológicamente calientes responden mejor a la inmunoterapia que las metástasis inmunológicamente frías.
Los estudios han demostrado que con algunas intervenciones podemos cambiar el microambiente del tumor de ser inmune frío a inmune caliente. La electroquimioterapia es una de las intervenciones que podrían mejorar la eficacia de la inmunoterapia en el melanoma cutáneo. La electroquimioterapia es un método establecido para el tratamiento local de tumores, en el que sólo un determinado tumor se trata con electrodos especiales, a los que se aplica una corriente eléctrica débil. Nuestra hipótesis es que la electroquimioterapia estimula la propia respuesta inmune del cuerpo y permite un tratamiento más eficaz. Dado que la inmunoterapia también estimula la propia respuesta inmune del cuerpo contra las células del melanoma cutáneo, la interacción de ambos fármacos podría ser aún más exitosa. Los resultados de investigaciones recientes apoyan esta suposición.
El objetivo principal es evaluar los cambios en el microambiente tumoral de metástasis de melanoma cutáneas y subcutáneas inducidas por electroquimioterapia, basado en el análisis histológico de metástasis tratadas y no tratadas antes y después del tratamiento. El objetivo secundario es determinar si los cambios en el microambiente tumoral difieren según el agente quimioterapéutico utilizado.
Los resultados nos ayudarán a comprender mejor los efectos sinérgicos de la electroquimioterapia y la inmunoterapia sobre las metástasis cutáneas del melanoma. La combinación de inmunoterapia sistémica y electroquimioterapia podría convertirse en un método de tratamiento importante para pacientes con melanoma metastásico.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El estudio es prospectivo. El objetivo principal es evaluar los cambios en el microambiente tumoral de metástasis de melanoma cutáneas y subcutáneas inducidas por electroquimioterapia (ECT), basado en el análisis histológico de metástasis tratadas y no tratadas antes y después del tratamiento. El objetivo secundario es determinar si los cambios en el microambiente tumoral difieren según el agente quimioterapéutico utilizado.
En el estudio se inscribirán entre 10 y 15 pacientes y se dividirán en dos brazos, TEC con bleomicina y TEC con cisplatino.
Se ofrecerá TEC a pacientes con melanoma cutáneo y al menos 5 metástasis de melanoma cutáneo y/o subcutáneo en tránsito o a distancia, independientemente de los tratamientos previos. La decisión se tomará en una junta de tumores multidisciplinaria. La elección del fármaco quimioterapéutico dependerá del tamaño y número de lesiones a tratar. La inclusión en el estudio no influye en la decisión sobre el momento del tratamiento con inmunoterapia. Posteriormente se incluirá como factor del análisis estadístico el tratamiento con inmunoterapia.
La TEC se realizará de acuerdo con los procedimientos operativos estándar para el tratamiento de tumores cutáneos y subcutáneos con TEC. La TEC se realizará dentro de los 8 a 28 minutos posteriores a la administración en bolo intravenoso de bleomicina (15.000 UI/m2 BSA) o directamente después de la administración intratumoral de cisplatino (0,5-2 mg/cm3 tumor). Para aplicar los pulsos se utilizará CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Italia) (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz). La activación de los pulsos eléctricos se sincronizará con las señales de ECG, a través del dispositivo de activación de ECG AccuSync para evitar la entrega de pulsos en períodos vulnerables del corazón. El tipo de electrodo utilizado se seleccionará según el tamaño y la ubicación de los tumores.
Se extirpará una metástasis cutánea/subcutánea antes de la TEC. Una metástasis cutánea/subcutánea tratada se extirpará 2 a 4 y 9 a 13 días después del procedimiento. Una metástasis cutánea/subcutánea no tratada se extirpará del día 9 al 13. Las escisiones se realizarán bajo anestesia local. Todos los pacientes serán inscritos en el estudio después de que se les haya explicado en detalle los procedimientos y el estudio y hayan firmado un formulario de consentimiento informado. Se tomará una muestra de sangre venosa en los mismos momentos (antes de la ECT, 2 a 4 días y 9 a 13 días después de la ECT).
El examen histológico, la evaluación del grado de regresión y la presencia de linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) se realizarán según procedimientos estandarizados en secciones de tejido de 2-3 μm de espesor, previamente fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE), teñidas con el Método de tinción con hematoxilina-eosina (HE).
La caracterización inmunohistoquímica del microambiente tumoral se realizará en secciones de tejido de 2 a 4 μm de espesor prefijadas en formalina e incluidas en parafina. Usaremos anticuerpos monoclonales primarios disponibles comercialmente para definir el infiltrado inflamatorio, el estroma y la vasculatura del tumor. Usaremos los siguientes anticuerpos: CD3, CD4, CD8, CD56, CD163, FoxP3, ERG, PGM1, CD274 (PD-L1). La elección de los anticuerpos utilizados y el método de análisis patohistológico pueden cambiar según los resultados. La unión específica de los anticuerpos primarios se visualizará utilizando el kit de detección OptiView DAB IHC del sistema de detección de tres pasos recomendado (Cat. N° 760-700; fabricado por Ventana ROCHE inc., Tucson, AZ, EE. UU.) según las instrucciones del fabricante. El análisis será realizado por dos patólogos independientes.
También recopilaremos información sobre tratamientos previos para el melanoma cutáneo y documentación fotográfica de la eficacia del tratamiento con TEC. Los pacientes también completarán cuestionarios de calidad de vida validados e internacionalmente reconocidos (EORTC QLQ-C 30 y EQ-5D-5L) al momento de la inscripción, después de la ECT, 3 meses, 6 meses y 12 meses después de la ECT y luego una vez al año durante el siguiente período de preparación.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ljubljana, Eslovenia, 1000
- Institute of Oncology Ljubljana
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- más de 4 metástasis de melanoma cutáneo/subcutáneo en tránsito o a distancia confirmadas citológica y/o histológicamente
- La TEC debería proponerse como tratamiento en el comité multidisciplinario de tumores
- Metástasis de melanoma cutánea/subcutánea, que pueden extirparse con anestesia local con cierre primario de la herida, morbilidad mínima del procedimiento (riesgo de complicaciones <5%) y consecuencias no cosméticas o funcionales del procedimiento.
- estadio IIIB, IIIC o IV de la enfermedad
- edad mayor de 18 años
- estado funcional Organización Mundial de la Salud más de 2
- los pacientes deben dar su consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- edad menor de 18 años
- polimorbilidad
- estado funcional Organización Mundial de la Salud más de 2
- alto riesgo de intervención bajo anestesia general;
- el cierre de la herida requeriría cobertura con un injerto de piel o un colgajo local;
- Se esperarían consecuencias cosméticas o funcionales indeseables (cara, lado extensor de las articulaciones).
- Pacientes incapaces de comprender el objetivo del estudio o que no están de acuerdo con la participación en el estudio clínico.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación factorial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Electroquimioterapia con cisplatino intratumoral
La TEC se realizará directamente después de la administración intratumoral de cisplatino (0,5-2 mg/cm3 de tumor).
Para aplicar los pulsos se utilizará CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Italia) (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz).
La activación de los pulsos eléctricos se sincronizará con las señales de ECG, a través del dispositivo de activación de ECG AccuSync para evitar la entrega de pulsos en períodos vulnerables del corazón.
El tipo de electrodo utilizado se seleccionará según el tamaño y la ubicación de los tumores.
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La TEC se realizará directamente después de la administración intratumoral de cisplatino (0,5-2 mg/cm3 de tumor).
Para aplicar los pulsos se utilizará CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Italia) (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz).
La activación de los pulsos eléctricos se sincronizará con las señales de ECG, a través del dispositivo de activación de ECG AccuSync para evitar la entrega de pulsos en períodos vulnerables del corazón.
El tipo de electrodo utilizado se seleccionará según el tamaño y la ubicación de los tumores.
Otros nombres:
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Comparador activo: Electroquimioterapia con bleomicina intravenosa
La TEC se realizará dentro de los 8 a 28 minutos posteriores a la administración en bolo intravenoso de bleomicina (15.000
UI/m2 BSA).
Para aplicar los pulsos se utilizará CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Italia) (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz).
La activación de los pulsos eléctricos se sincronizará con las señales de ECG, a través del dispositivo de activación de ECG AccuSync para evitar la entrega de pulsos en períodos vulnerables del corazón.
El tipo de electrodo utilizado se seleccionará según el tamaño y la ubicación de los tumores.
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La TEC se realizará dentro de los 8 a 28 minutos posteriores a la administración en bolo intravenoso de bleomicina (15.000
UI/m2 BSA).
Para aplicar los pulsos se utilizará CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Italia) (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz).
La activación de los pulsos eléctricos se sincronizará con las señales de ECG, a través del dispositivo de activación de ECG AccuSync para evitar la entrega de pulsos en períodos vulnerables del corazón.
El tipo de electrodo utilizado se seleccionará según el tamaño y la ubicación de los tumores.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la Puntuación de Linfocitos Infiltrantes de Tumor (LIT) Evaluada por el Sistema de Puntuación MIA (Azimi et al.)
Periodo de tiempo: Antes de la electroquimioterapia (línea basal), 2-4 días después de la electroquimioterapia y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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Los linfocitos infiltrantes de tumor (LIT) se evaluarán semicuantitativamente utilizando el sistema de puntuación MIA (Azimi et al.) en muestras de tejido de metástasis cutáneas/subcutáneas de melanoma tratadas y no tratadas.
La evaluación será realizada de forma independiente por dos patólogos experimentados.
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Antes de la electroquimioterapia (línea basal), 2-4 días después de la electroquimioterapia y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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Densidad de Distribución de Linfocitos y Macrófagos en el Microambiente Tumoral Evaluada por el Método Park CH
Periodo de tiempo: Antes de la electroquimioterapia (línea base), 2-4 días después de la electroquimioterapia, y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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Las densidades de distribución de linfocitos y macrófagos en el microambiente tumoral se estimarán de acuerdo con Park CH et al. en biopsias de metástasis de melanoma tratadas y no tratadas.
La evaluación será realizada de forma independiente por dos patólogos experimentados.
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Antes de la electroquimioterapia (línea base), 2-4 días después de la electroquimioterapia, y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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Número de células positivas para marcadores inmunitarios por mm² en tejido tumoral evaluado mediante inmunohistoquímica (IHC)
Periodo de tiempo: Antes de la electroquimioterapia (basal), 2-4 días después de la electroquimioterapia, y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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El número de células CD3+, CD4+, CD8+, CD56+, CD163+, FoxP3+, PGM1+ y PD-L1 (CD274)+ por mm² se cuantificará mediante inmunohistoquímica (IHC) en muestras de tejido de metástasis de melanoma tratadas y no tratadas.
Los resultados serán evaluados de forma independiente por dos patólogos experimentados.
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Antes de la electroquimioterapia (basal), 2-4 días después de la electroquimioterapia, y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diferencia en el cambio de la puntuación de linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) (puntuación MIA) entre la electroquimioterapia con bleomicina y cisplatino
Periodo de tiempo: Antes de la electroquimioterapia (línea de base), 2-4 días después de la electroquimioterapia, y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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Se compararán los cambios en la puntuación semicuántitativa de linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) evaluada mediante el sistema de puntuación MIA (Azimi et al.) entre pacientes tratados con electroquimioterapia utilizando bleomicina intravenosa frente a cisplatino intratumoral.
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Antes de la electroquimioterapia (línea de base), 2-4 días después de la electroquimioterapia, y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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Diferencia en la densidad de células inmunitarias y células positivas para marcadores inmunitarios por mm² entre la electroquimioterapia con bleomicina y cisplatino
Periodo de tiempo: Antes de la electroquimioterapia (línea de base), 2-4 días después de la electroquimioterapia, y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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Se compararán los cambios en la densidad de distribución de linfocitos/macrófagos (método de Park CH) y el número de células positivas para marcadores inmunes por mm² evaluados mediante inmunohistoquímica (CD3, CD4, CD8, CD56, CD163, FoxP3, ERG, PGM1, PD-L1/CD274) entre pacientes tratados con electroquimioterapia utilizando bleomicina intravenosa frente a cisplatino intratumoral.
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Antes de la electroquimioterapia (línea de base), 2-4 días después de la electroquimioterapia, y 9-13 días después de la electroquimioterapia
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Barbara Perić, Dep. of Surgical Oncology, Institute of Oncology Ljubljana
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Mozzillo N, Simeone E, Benedetto L, Curvietto M, Giannarelli D, Gentilcore G, Camerlingo R, Capone M, Madonna G, Festino L, Caraco C, Di Monta G, Marone U, Di Marzo M, Grimaldi AM, Mori S, Ciliberto G, Ascierto PA. Assessing a novel immuno-oncology-based combination therapy: Ipilimumab plus electrochemotherapy. Oncoimmunology. 2015 May 22;4(6):e1008842. doi: 10.1080/2162402X.2015.1008842. eCollection 2015 Jun.
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- Campana LG, Peric B, Mascherini M, Spina R, Kunte C, Kis E, Rozsa P, Quaglino P, Jones RP, Clover AJP, Curatolo P, Giorgione R, Cemazar M, Terlizzi F, Bosnjak M, Sersa G. Combination of Pembrolizumab with Electrochemotherapy in Cutaneous Metastases from Melanoma: A Comparative Retrospective Study from the InspECT and Slovenian Cancer Registry. Cancers (Basel). 2021 Aug 25;13(17):4289. doi: 10.3390/cancers13174289.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades de la piel
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Neoplasias De La Piel
- Melanoma
- Enfermedades de la piel y del tejido conectivo
- Melanoma Cutáneo Maligno
- Técnicas de investigación
- Terapéutica
- Técnicas de laboratorio clínico
- Terapia con drogas
- Técnicas citológicas
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- Terapias de Electroporación
- Electroporación
- Electroquimioterapia
Otros números de identificación del estudio
- ERID-KSOPR-0049/2023
- 0120-297/2023/3 (Otro identificador: National Ethics Committee of the Republic of Slovenia)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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