A eletroquimioterapia induz alterações no microambiente tumoral de metástases cutâneas e subcutâneas em pacientes com melanoma cutâneo
Nos últimos 10 anos, o tratamento do melanoma cutâneo metastático mudou dramaticamente. O novo tratamento sistêmico com imunoterapia levou a uma melhoria dramática na qualidade de vida e na sobrevida global. O tratamento sistêmico significa que o paciente recebe o medicamento por infusão na veia. Infelizmente, sabemos que a imunoterapia não tem o mesmo sucesso em todos os pacientes. Estudos recentes têm demonstrado que o sucesso do tratamento não é influenciado apenas pela composição celular da metástase, mas também pelo seu entorno. Isso é chamado de microambiente tumoral. Dependendo das diferenças na composição deste microambiente, algumas metástases podem ser descritas como imunologicamente quentes e outras como imunologicamente frias. As metástases imunologicamente quentes respondem melhor à imunoterapia do que as metástases imunologicamente frias.
Estudos demonstraram que, com algumas intervenções, podemos mudar o microambiente tumoral de imuno-frio para imuno-quente. A eletroquimioterapia é uma das intervenções que pode melhorar a eficácia da imunoterapia no melanoma cutâneo. A eletroquimioterapia é um método consagrado para o tratamento local de tumores, no qual apenas um determinado tumor é tratado com eletrodos especiais, aos quais é aplicada uma corrente elétrica fraca. Nossa hipótese é que a eletroquimioterapia estimula a resposta imunológica do próprio corpo e permite um tratamento mais eficaz. Como a imunoterapia também estimula a resposta imunológica do próprio corpo às células do melanoma cutâneo, a interação dos dois medicamentos poderia ser ainda mais bem-sucedida. Resultados de pesquisas recentes apoiam essa suposição.
O objetivo principal é avaliar as alterações no microambiente tumoral de metástases de melanoma cutâneo e subcutâneo induzidas por eletroquimioterapia, com base na análise histológica de metástases tratadas e não tratadas antes e depois do tratamento. O objetivo secundário é determinar se as mudanças no microambiente tumoral diferem dependendo do agente quimioterápico utilizado.
Os resultados nos ajudarão a compreender melhor os efeitos sinérgicos da eletroquimioterapia e da imunoterapia nas metástases de melanoma cutâneo. A combinação de imunoterapia sistêmica e eletroquimioterapia pode se tornar um importante método de tratamento para pacientes com melanoma metastático.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O estudo é prospectivo. O objetivo principal é avaliar as alterações no microambiente tumoral de metástases de melanoma cutâneo e subcutâneo induzidas por eletroquimioterapia (ECT), com base na análise histológica de metástases tratadas e não tratadas antes e depois do tratamento. O objetivo secundário é determinar se as mudanças no microambiente tumoral diferem dependendo do agente quimioterápico utilizado.
No estudo, 10-15 pacientes serão inscritos e divididos em dois braços, ECT com bleomicina e ECT com cisplatina.
A ECT será oferecida a pacientes com melanoma cutâneo e pelo menos 5 metástases de melanoma cutâneo e/ou subcutâneo em trânsito ou à distância, independentemente de tratamentos anteriores. A decisão será tomada em um conselho multidisciplinar de tumores. A escolha do quimioterápico dependerá do tamanho e número de lesões a serem tratadas. A inclusão no estudo não influencia a decisão quanto ao momento do tratamento com imunoterapia. O tratamento com imunoterapia será posteriormente incluído como fator na análise estatística.
A ECT será realizada de acordo com os procedimentos operacionais padrão para o tratamento de tumores cutâneos e subcutâneos com ECT. A ECT será realizada dentro de 8 a 28 minutos após a administração intravenosa em bolus de bleomicina (15.000 UI/m2 BSA) ou diretamente após a administração intratumoral de cisplatina (0,5-2 mg/cm3 tumor). CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Itália) será utilizado para aplicar os pulsos (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz). O disparo dos pulsos elétricos será sincronizado com os sinais de ECG, através do dispositivo de disparo de ECG AccuSync para evitar a entrega de pulsos em período vulnerável do coração. O tipo de eletrodo utilizado será selecionado de acordo com o tamanho e localização dos tumores.
Uma metástase cutânea/subcutânea será excisada antes da ECT. Uma metástase cutânea/subcutânea tratada será excisada 2-4 e 9-13 dias após o procedimento. Uma metástase cutânea/subcutânea não tratada será excisada nos dias 9-13. As excisões serão realizadas sob anestesia local. Todos os pacientes serão inscritos no estudo após os procedimentos e o estudo terem sido explicados a eles em detalhes e eles assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. Uma amostra de sangue venoso será coletada nos mesmos momentos (antes da ECT, 2 a 4 dias e 9 a 13 dias após a ECT).
O exame histológico, a avaliação do grau de regressão e a presença de linfócitos infiltrantes tumorais (TIL) serão realizados de acordo com procedimentos padronizados em cortes de tecido de 2-3 μm de espessura, previamente fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE), corados com o método de coloração com hematoxilina-eosina (HE).
A caracterização imuno-histoquímica do microambiente tumoral será realizada em cortes de tecido de 2-4 μm de espessura pré-fixados em formalina e embebidos em parafina. Usaremos anticorpos monoclonais primários disponíveis comercialmente para definir o infiltrado inflamatório tumoral, estroma e vasculatura. Utilizaremos os seguintes anticorpos: CD3, CD4, CD8, CD56, CD163, FoxP3, ERG, PGM1, CD274 (PD-L1). A escolha dos anticorpos utilizados e o método de análise anatomopatológica podem mudar dependendo dos resultados. A ligação específica de anticorpos primários será visualizada usando o sistema de detecção de três etapas recomendado OptiView DAB IHC Detection Kit (Cat. Nº 760-700; fabricado pela Ventana ROCHE inc., Tucson, AZ, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. A análise será realizada por dois patologistas independentes.
Também coletaremos informações sobre tratamentos anteriores para melanoma cutâneo e documentação fotográfica da eficácia do tratamento com ECT. Os pacientes também preencherão questionários de qualidade de vida validados e reconhecidos internacionalmente (EORTC QLQ-C 30 e EQ-5D-5L) no recrutamento, após a ECT, 3 meses, 6 meses e 12 meses após a ECT e, a seguir, uma vez por ano durante o acompanhamento período de subida.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ljubljana, Eslovênia, 1000
- Institute of Oncology Ljubljana
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- mais de 4 metástases de melanoma cutâneo intransitivo ou cutâneo/subcutâneo confirmados citologicamente e/ou histologicamente
- ECT deve ser proposta como tratamento no quadro multidisciplinar de tumores
- metástases de melanoma cutâneo/subcutâneo, que podem ser excisadas sob anestesia local com fechamento primário da ferida, morbidade mínima do procedimento (risco de complicações < 5%) e consequências não cosméticas ou funcionais do procedimento
- estágio IIIB, IIIC ou IV da doença
- idade acima de 18 anos
- status de desempenho Organização Mundial da Saúde mais de 2
- os pacientes devem dar consentimento informado
Critério de exclusão:
- idade inferior a 18 anos
- polimorbidade
- status de desempenho Organização Mundial da Saúde mais de 2
- alto risco para intervenção sob anestesia geral;
- o fechamento da ferida exigiria cobertura com enxerto de pele ou retalho local;
- seriam esperadas consequências estéticas ou funcionais indesejáveis (face, lado extensor das articulações)
- pacientes incapazes de compreender o objetivo do estudo ou discordarem da participação no estudo clínico
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição fatorial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Eletroquimioterapia com Cisplatina Intratumoral
A ECT será realizada diretamente após a administração intratumoral de cisplatina (tumor 0,5-2 mg/cm3).
CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Itália) será utilizado para aplicar os pulsos (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz).
O disparo dos pulsos elétricos será sincronizado com os sinais de ECG, através do dispositivo de disparo de ECG AccuSync para evitar a entrega de pulsos em período vulnerável do coração.
O tipo de eletrodo utilizado será selecionado de acordo com o tamanho e localização dos tumores.
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A ECT será realizada diretamente após a administração intratumoral de cisplatina (tumor 0,5-2 mg/cm3).
CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Itália) será utilizado para aplicar os pulsos (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz).
O disparo dos pulsos elétricos será sincronizado com os sinais de ECG, através do dispositivo de disparo de ECG AccuSync para evitar a entrega de pulsos em período vulnerável do coração.
O tipo de eletrodo utilizado será selecionado de acordo com o tamanho e localização dos tumores.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Eletroquimioterapia com Bleomicina intravenosa
A ECT será realizada dentro de 8 a 28 minutos após a administração intravenosa em bolus de bleomicina (15.000
UI/m2 ASC).
CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Itália) será utilizado para aplicar os pulsos (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz).
O disparo dos pulsos elétricos será sincronizado com os sinais de ECG, através do dispositivo de disparo de ECG AccuSync para evitar a entrega de pulsos em período vulnerável do coração.
O tipo de eletrodo utilizado será selecionado de acordo com o tamanho e localização dos tumores.
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A ECT será realizada dentro de 8 a 28 minutos após a administração intravenosa em bolus de bleomicina (15.000
UI/m2 ASC).
CliniporatorTM (IGEA S.P.A., Carpi, Itália) será utilizado para aplicar os pulsos (8 pulsos, 1300 V/cm, 100 μs, 5 kHz).
O disparo dos pulsos elétricos será sincronizado com os sinais de ECG, através do dispositivo de disparo de ECG AccuSync para evitar a entrega de pulsos em período vulnerável do coração.
O tipo de eletrodo utilizado será selecionado de acordo com o tamanho e localização dos tumores.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na Pontuação de Linfócitos Infiltrantes de Tumor (TIL) Avaliada pelo Sistema de Pontuação MIA (Azimi et al.)
Prazo: Antes da eletroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a eletroquimioterapia e 9-13 dias após a eletroquimioterapia
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Os linfócitos infiltrantes do tumor (TILs) serão avaliados de forma semiquantitativa utilizando o sistema de pontuação MIA (Azimi et al.) em amostras de tecido de metástases cutâneas/subcutâneas de melanoma tratadas e não tratadas.
A avaliação será realizada de forma independente por dois patologistas experientes.
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Antes da eletroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a eletroquimioterapia e 9-13 dias após a eletroquimioterapia
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Densidade de Distribuição de Linfócitos e Macrófagos no Microambiente Tumoral Avaliada pelo Método Park CH
Prazo: Antes da eletroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a eletroquimioterapia e 9-13 dias após a eletroquimioterapia
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As densidades de distribuição de linfócitos e macrófagos no microambiente tumoral serão estimadas de acordo com Park CH et al. em biópsias de metástases de melanoma tratadas e não tratadas.
A avaliação será realizada de forma independente por dois patologistas experientes.
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Antes da eletroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a eletroquimioterapia e 9-13 dias após a eletroquimioterapia
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Número de Células Positivas para Marcadores Imunes por mm² no Tecido Tumoral Avaliado por Imunohistoquímica (IHC)
Prazo: Antes da eletroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a eletroquimioterapia e 9-13 dias após a eletroquimioterapia
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O número de células CD3+, CD4+, CD8+, CD56+, CD163+, FoxP3+, PGM1+ e PD-L1 (CD274)+ por mm² será quantificado por imuno-histoquímica (IHC) em amostras de tecido de metástases de melanoma tratadas e não tratadas.
Os resultados serão avaliados de forma independente por dois patologistas experientes.
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Antes da eletroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a eletroquimioterapia e 9-13 dias após a eletroquimioterapia
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Diferença na Alteração da Pontuação de Linfócitos Infiltrantes de Tumor (LIT) (Pontuação MIA) Entre a Eletroquimioterapia com Bleomicina e Cisplatina
Prazo: Antes da eletroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a eletroquimioterapia e 9-13 dias após a eletroquimioterapia
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As alterações na pontuação semiquantitativa de linfócitos infiltrantes de tumor (LIT) avaliadas utilizando o sistema de pontuação MIA (Azimi et al.) serão comparadas entre os doentes tratados com eletroquimioterapia utilizando bleomicina intravenosa versus cisplatino intratumoral.
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Antes da eletroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a eletroquimioterapia e 9-13 dias após a eletroquimioterapia
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Diferença na Densidade de Células Imunes e Células Positivas para Marcadores Imunes por mm² Entre Electroquimioterapia com Bleomicina e Cisplatina
Prazo: Antes da electroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a electroquimioterapia, e 9-13 dias após a electroquimioterapia
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As alterações na densidade de distribuição de linfócitos/macrófagos (método de Park CH) e o número de células positivas para marcadores imunes por mm² avaliadas por imuno-histoquímica (CD3, CD4, CD8, CD56, CD163, FoxP3, ERG, PGM1, PD-L1/CD274) serão comparadas entre doentes tratados com eletroquimioterapia usando bleomicina intravenosa versus cisplatina intratumoral.
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Antes da electroquimioterapia (linha de base), 2-4 dias após a electroquimioterapia, e 9-13 dias após a electroquimioterapia
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Barbara Perić, Dep. of Surgical Oncology, Institute of Oncology Ljubljana
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Falk H, Lambaa S, Johannesen HH, Wooler G, Venzo A, Gehl J. Electrochemotherapy and calcium electroporation inducing a systemic immune response with local and distant remission of tumors in a patient with malignant melanoma - a case report. Acta Oncol. 2017 Aug;56(8):1126-1131. doi: 10.1080/0284186X.2017.1290274. Epub 2017 Feb 22. No abstract available.
- Mozzillo N, Simeone E, Benedetto L, Curvietto M, Giannarelli D, Gentilcore G, Camerlingo R, Capone M, Madonna G, Festino L, Caraco C, Di Monta G, Marone U, Di Marzo M, Grimaldi AM, Mori S, Ciliberto G, Ascierto PA. Assessing a novel immuno-oncology-based combination therapy: Ipilimumab plus electrochemotherapy. Oncoimmunology. 2015 May 22;4(6):e1008842. doi: 10.1080/2162402X.2015.1008842. eCollection 2015 Jun.
- Tetzlaff MT, Messina JL, Stein JE, Xu X, Amaria RN, Blank CU, van de Wiel BA, Ferguson PM, Rawson RV, Ross MI, Spillane AJ, Gershenwald JE, Saw RPM, van Akkooi ACJ, van Houdt WJ, Mitchell TC, Menzies AM, Long GV, Wargo JA, Davies MA, Prieto VG, Taube JM, Scolyer RA. Pathological assessment of resection specimens after neoadjuvant therapy for metastatic melanoma. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1861-1868. doi: 10.1093/annonc/mdy226.
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- Campana LG, Peric B, Mascherini M, Spina R, Kunte C, Kis E, Rozsa P, Quaglino P, Jones RP, Clover AJP, Curatolo P, Giorgione R, Cemazar M, Terlizzi F, Bosnjak M, Sersa G. Combination of Pembrolizumab with Electrochemotherapy in Cutaneous Metastases from Melanoma: A Comparative Retrospective Study from the InspECT and Slovenian Cancer Registry. Cancers (Basel). 2021 Aug 25;13(17):4289. doi: 10.3390/cancers13174289.
- Heppt MV, Eigentler TK, Kahler KC, Herbst RA, Goppner D, Gambichler T, Ulrich J, Dippel E, Loquai C, Schell B, Schilling B, Schad SG, Schultz ES, Matheis F, Tietze JK, Berking C. Immune checkpoint blockade with concurrent electrochemotherapy in advanced melanoma: a retrospective multicenter analysis. Cancer Immunol Immunother. 2016 Aug;65(8):951-9. doi: 10.1007/s00262-016-1856-z. Epub 2016 Jun 13.
- Steele MM, Jaiswal A, Delclaux I, Dryg ID, Murugan D, Femel J, Son S, du Bois H, Hill C, Leachman SA, Chang YH, Coussens LM, Anandasabapathy N, Lund AW. T cell egress via lymphatic vessels is tuned by antigen encounter and limits tumor control. Nat Immunol. 2023 Apr;24(4):664-675. doi: 10.1038/s41590-023-01443-y. Epub 2023 Feb 27.
- Azimi F, Scolyer RA, Rumcheva P, Moncrieff M, Murali R, McCarthy SW, Saw RP, Thompson JF. Tumor-infiltrating lymphocyte grade is an independent predictor of sentinel lymph node status and survival in patients with cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2678-83. doi: 10.1200/JCO.2011.37.8539. Epub 2012 Jun 18.
- Park CK, Kim SK. Clinicopathological significance of intratumoral and peritumoral lymphocytes and lymphocyte score based on the histologic subtypes of cutaneous melanoma. Oncotarget. 2017 Feb 28;8(9):14759-14769. doi: 10.18632/oncotarget.14736.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
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- Neoplasias por local
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- ERID-KSOPR-0049/2023
- 0120-297/2023/3 (Outro identificador: National Ethics Committee of the Republic of Slovenia)
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