Iadademstat con agente hipometilante en pacientes con síndrome mielodisplásico

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer de 18 años o más.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico de síndrome mielodisplásico (MDS) o MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML) según lo definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
3. Riesgo intermedio, alto o muy alto según el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico Revisado (IPSS-R).
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (0-3 si el estado funcional se considera debido a MDS).
5. El paciente debe tener un peso corporal de al menos 50 kg.

6. El paciente debe cumplir con los siguientes valores de laboratorio clínico de detección como se especifica a continuación:

   a. Hematológico: glóbulos blancos (recuento) (WBC) por debajo de 30 x 109/L. Se puede utilizar hidroxiurea para alcanzar este nivel b. Hepático: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN). Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada está dentro de los límites normales.

   ii. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) séricas ≤3 x LSN.

   C. Renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN.

7. El paciente puede tragar medicamentos orales.

8. Sujetos femeninos que:

   1. Son posmenopáusicas durante al menos un año antes de la visita de selección, O
   2. Son quirúrgicamente estériles, O
   3. Si están en edad fértil:

   i. Aceptar practicar un método anticonceptivo altamente eficaz y un método anticonceptivo eficaz (de barrera) adicional, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta seis meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben utilizar condones femeninos ni masculinos). juntos), O ii. Aceptar practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

   III. Acepte no donar ni congelar óvulos durante el transcurso de este estudio o dentro de los 180 días posteriores a recibir la última dosis del fármaco del estudio.

9. Sujetos masculinos, incluso si fueron esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado post vasectomía), que:

   1. Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta seis meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femeninos y masculinos no deben usarse juntos), O
   2. Aceptar practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
   3. Acepte no donar ni congelar esperma durante el curso de este estudio o dentro de los 180 días posteriores a recibir la última dosis del fármaco del estudio.
10. Capacidad para brindar consentimiento informado o hacer que un representante legalmente autorizado brinde su consentimiento.

Criterio de exclusión:

Un posible sujeto de estudio que cumpla cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no es elegible para participar en el estudio:

1. Terapia previa con agente hipometilante o inhibidor de histona desmetilasa 1A (LSD1) específico de lisina. Si los pacientes fueron tratados con otros agentes que tienen actividad inhibidora de KDM1A/LSD1 (como tranilcipromina o fenelzina o medicamentos similares), solo se permiten si el tratamiento finalizó al menos 3 semanas antes de la primera dosis del estudio.
2. El paciente requerirá tratamiento durante el estudio con medicamentos concomitantes dirigidos al receptor 5-hidroxitriptamina2B (5-HT2B) o al receptor sigma no específico (p. ej., escitalopram, fluoxetina, sertralina), excepto los medicamentos que se consideran absolutamente esenciales para el cuidado del paciente. y con un adecuado seguimiento del tratamiento.
3. Tratamiento con quimioterapia antineoplásica sistémica dentro de los 14 días o 5 semividas desde la última dosis (lo que ocurra primero) antes del ciclo 1, día 1 de terapia. Radiación dentro de los 14 días anteriores al ciclo 1, día 1 de terapia. Se permite el uso de hidroxiurea para la leucorreducción. Del mismo modo, se permiten AEE, luspatarcept o lenalidomida previos. Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos secundarios de la terapia anterior según el criterio del médico tratante.
4. El paciente está en tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. El paciente se sometió a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio.
6. Pacientes con hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica >180 mm Hg, presión arterial diastólica >95 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del ciclo 1, día 1.
7. Pacientes con diabetes mal controlada (hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥8%) a menos que se manejen activamente con la terapia adecuada; Los pacientes con antecedentes de intolerancia transitoria a la glucosa debido a la administración de corticosteroides pueden inscribirse en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
8. El paciente tiene insuficiencia cardíaca congestiva activa conocida de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA) o pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la NYHA en el pasado, a menos que un ecocardiograma de detección realizado dentro del mes anterior al ingreso al estudio demuestre una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥40%.
9. Pacientes con síndrome de QT largo conocido en el momento del cribado.
10. Antecedentes de alotrasplante de células madre o terapia CAR-T en los últimos 60 días.
11. El paciente tiene evidencia de infección viral, bacteriana o fúngica sistémica activa no controlada (es decir, no hay signos de respuesta inflamatoria sistémica grave que haga que el paciente sea clínicamente inestable en opinión del investigador, y el paciente está hemodinámicamente estable, con una temperatura corporal sostenida por debajo de 38°C). durante 48 a 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio y no necesita suplementos de oxígeno ni vasopresores para mantener la presión arterial). Los pacientes con infección no controlada no se inscribirán hasta que la infección sea tratada y controlada.
12. Manifestaciones de malabsorción debidas a cirugía gastrointestinal (GI) previa o enfermedad gastrointestinal que pueden alterar la absorción de iadademstat.
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia/lactancia.
14. El paciente tiene alguna condición que, en opinión del investigador, lo hace inadecuado para participar en el estudio. Por ejemplo, cualquier enfermedad intercurrente o situación social que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente grave (p. ej., abuso de alcohol o drogas), demencia o estado mental alterado o cualquier problema que pueda afectar la capacidad del paciente para comprender el formulario de consentimiento informado o que, en opinión del investigador, contraindique la participación del paciente. participación en el estudio o confundir los resultados del estudio.
15. El paciente presenta una contraindicación conocida para cualquiera de los excipientes del fármaco del tratamiento.
16. El paciente tiene un trastorno hepático activo conocido o se sabe que tiene una infección por hepatitis B o C positiva, con excepción de aquellos con carga viral indetectable dentro de los 3 meses (no se requieren pruebas de hepatitis B o C para la evaluación de elegibilidad).
17. Se sabe que el paciente tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. (No se requiere la prueba del VIH para la evaluación de elegibilidad).