Iadademstat mit Hypomethylierungsmittel bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ab 18 Jahren.
2. Bei den Patienten muss die Diagnose Myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder MDS/myeloproliferatives Neoplasma (MPN) oder chronische myelomonozytische Leukämie (CMML) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vorliegen.
3. Mittleres, hohes oder sehr hohes Risiko gemäß dem Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R).
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–2 (0–3, wenn der Leistungsstatus aufgrund von MDS berücksichtigt wird).
5. Der Patient muss ein Körpergewicht von mindestens 50 kg haben.

6. Der Patient muss die folgenden klinischen Screening-Laborwerte erfüllen, wie unten angegeben:

   A. Hämatologisch: Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) unter 30 x 109/l. Um diesen Wert zu erreichen, kann Hydroxyharnstoff verwendet werden b. Leber: i. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom können sich einschreiben, wenn das konjugierte Bilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt.

   ii. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 x ULN.

   C. Nieren: Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN.

7. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken.

8. Weibliche Probanden, die:

   1. vor dem Screening-Besuch mindestens ein Jahr postmenopausal sind, ODER
   2. Sind chirurgisch steril, ODER
   3. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

   ich. Stimmen Sie zu, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis sechs Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), ODER ii. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden], Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktations-Amenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung).

   iii. Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 180 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden oder einzufrieren.

9. Männliche Probanden, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

   1. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis sechs Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden), ODER
   2. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden für die Partnerin], Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)
   3. Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 180 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden oder einzufrieren.
10. Möglichkeit, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen oder die Einwilligung durch einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter erteilen zu lassen.

Ausschlusskriterien:

Ein potenzieller Studienteilnehmer, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, ist von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Vorherige Therapie mit einem Hypomethylierungsmittel oder einem Lysin-spezifischen Histon-Demethylase-1A-Hemmer (LSD1). Wenn Patienten mit anderen Wirkstoffen mit KDM1A/LSD1-hemmender Wirkung (wie Tranylcypromin oder Phenelzin oder ähnlichen Arzneimitteln) behandelt wurden, sind sie nur zugelassen, wenn die Behandlung mindestens 3 Wochen vor der ersten Dosis in der Studie abgeschlossen wurde.
2. Der Patient muss während der Studie mit Begleitmedikamenten behandelt werden, die auf den 5-Hydroxytryptamin2B (5-HT2B)-Rezeptor oder den nichtspezifischen Sigma-Rezeptor abzielen (z. B. Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin), mit Ausnahme von Arzneimitteln, die für die Pflege des Patienten als unbedingt notwendig erachtet werden und mit entsprechender Behandlungsüberwachung.
3. Behandlung mit systemischer antineoplastischer Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis – je nachdem, was früher eintritt – vor Zyklus 1, Tag 1 der Therapie. Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 der Therapie. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff zur Leukoreduktion ist zulässig. Ebenso ist eine vorherige Gabe von ESA, Luspatarcept oder Lenalidomid zulässig. Die Probanden müssen sich nach Ermessen des behandelnden Arztes von den Nebenwirkungen der vorherigen Therapie erholt haben.
4. Der Patient wird innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einem Prüfpräparat behandelt.
5. Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studiendosis eine größere Operation.
6. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (d. h. systolischer Blutdruck >180 mm Hg, diastolischer Blutdruck >95 mm Hg). Die Verwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1, Tag 1 ist erlaubt.
7. Patienten mit bekanntermaßen schlecht kontrolliertem Diabetes (glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≥8 %), es sei denn, sie werden aktiv mit einer geeigneten Therapie behandelt; Patienten mit einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden in der Vorgeschichte können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
8. Der Patient hat eine bekannte aktive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4 oder Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 3 oder 4 in der Vergangenheit, es sei denn, ein Screening-Echokardiogramm, das innerhalb eines Monats vor Studienbeginn durchgeführt wurde, zeigt a linksventrikuläre Ejektionsfraktion, die ≥40 % beträgt.
9. Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom beim Screening.
10. Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation oder einer CAR-T-Therapie innerhalb der letzten 60 Tage.
11. Der Patient weist Anzeichen einer aktiven unkontrollierten viralen, bakteriellen oder systemischen Pilzinfektion auf (d. h. keine Anzeichen einer schweren systemischen Entzündungsreaktion, die den Patienten nach Ansicht des Prüfers klinisch instabil macht, und der Patient ist hämodynamisch stabil, mit einer anhaltenden Körpertemperatur unter 38 °C für 48-72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung und benötigt keine Sauerstoffergänzung oder Blutdrucksenker, um den Blutdruck aufrechtzuerhalten). Patienten mit unkontrollierter Infektion dürfen nicht aufgenommen werden, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle gebracht wurde.
12. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Iadademstat verändern können.
13. Schwangere oder stillende/stillende Frauen.
14. Der Patient leidet unter einer Erkrankung, die ihn nach Ansicht des Prüfarztes für eine Studienteilnahme ungeeignet macht. Zum Beispiel jede zwischenzeitliche Krankheit oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränkt. Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Grunderkrankung (z. B. Alkohol- oder Drogenmissbrauch), Demenz oder veränderter Geisteszustand oder jedes Problem, das die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Einwilligungserklärung zu verstehen, oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Kontraindikation für die Einverständniserklärung des Patienten darstellen würde Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Ergebnisse der Studie verfälschen.
15. Der Patient weist eine bekannte Kontraindikation für einen der Arzneimittelhilfsstoffe der Behandlung auf.
16. Der Patient hat eine bekannte aktive Lebererkrankung oder ist bekanntermaßen positiv auf eine Hepatitis-B- oder -C-Infektion, mit Ausnahme derjenigen, bei denen die Viruslast innerhalb von 3 Monaten nicht nachweisbar ist (für die Beurteilung der Eignung ist kein Hepatitis-B- oder C-Test erforderlich).
17. Es ist bekannt, dass der Patient an einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus leidet. (Für die Beurteilung der Eignung ist kein HIV-Test erforderlich.)