Iadademstat com agente hipometilante em pacientes com síndrome mielodisplásica

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher com 18 anos ou mais.
2. Os pacientes devem ter diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD), ou SMD/neoplasia mieloproliferativa (NMP), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC), conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS).
3. Risco intermediário, alto ou muito alto pelo Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R).
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (0-3 se o status de desempenho for considerado devido a MDS).
5. O paciente deve ter peso corporal de pelo menos 50 kg.

6. O paciente deve atender aos seguintes valores laboratoriais clínicos de triagem, conforme especificado abaixo:

   a. Hematológico: glóbulos brancos (contagem) (leucócitos) abaixo de 30 x 109/L. A hidroxiureia pode ser usada para atingir este nível b. Hepático: eu. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN). Pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina conjugada estiver dentro dos limites normais.

   ii. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) séricas ≤3 x LSN.

   c. Renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN.

7. O paciente é capaz de engolir medicamentos orais.

8. Sujeitos do sexo feminino que:

   1. Estão na pós-menopausa há pelo menos um ano antes da consulta de triagem, OU
   2. São cirurgicamente estéreis, OU
   3. Se tiverem potencial para engravidar:

   eu. Concordar em praticar um método altamente eficaz e um método contraceptivo adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até seis meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos), OU ii. Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis).

   iii. Concorde em não doar ou congelar óvulos durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo.

9. Indivíduos do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

   1. Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até seis meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos), OU
   2. Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação para a parceira], retirada, apenas espermicidas e amenorréia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
   3. Concorde em não doar ou congelar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo.
10. Capacidade de fornecer consentimento informado ou ter um representante legalmente autorizado para fornecer consentimento.

Critério de exclusão:

Um potencial sujeito do estudo que atenda a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão é inelegível para participar do estudo:

1. Terapia prévia com agente hipometilante ou inibidor específico da histona desmetilase 1A (LSD1) específico da lisina. Se os pacientes foram tratados com quaisquer outros agentes com atividade inibitória de KDM1A/LSD1 (como tranilcipromina ou fenelzina ou medicamentos similares), eles só serão permitidos se o tratamento for finalizado pelo menos 3 semanas antes da primeira dose do estudo.
2. O paciente necessitará de tratamento durante o estudo com medicamentos concomitantes que têm como alvo o receptor 5-hidroxitriptamina2B (5-HT2B) ou o receptor inespecífico sigma (por exemplo, escitalopram, fluoxetina, sertralina), exceto para medicamentos que são considerados absolutamente essenciais para o cuidado do paciente e com monitoramento adequado do tratamento.
3. Tratamento com quimioterapia antineoplásica sistêmica dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas a partir da última dose - o que ocorrer primeiro - antes do Ciclo 1, Dia 1 de terapia. Radiação dentro de 14 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 de terapia. O uso de hidroxiureia para leucorredução é permitido. Da mesma forma, ESA prévio, luspatarcept ou lenalidomida são permitidos. Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos colaterais da terapia anterior, a critério do médico assistente.
4. O paciente está em tratamento com qualquer produto experimental nas 3 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
5. O paciente foi submetido a uma grande cirurgia 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
6. Pacientes com hipertensão não controlada (isto é, pressão arterial sistólica >180 mm Hg, pressão arterial diastólica >95 mm Hg). É permitido o uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do Ciclo 1, Dia 1.
7. Pacientes com diabetes mal controlado (hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥8%), a menos que sejam tratados ativamente com terapia apropriada; pacientes com histórico de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.
8. O paciente tem insuficiência cardíaca congestiva ativa classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA) ou pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem realizado dentro de 1 mês antes da entrada no estudo demonstre uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥40%.
9. Pacientes com síndrome do QT longo conhecida na triagem.
10. História de transplante alogênico de células-tronco ou terapia CAR-T nos últimos 60 dias.
11. O paciente tem evidência de infecção viral, bacteriana ou fúngica sistêmica não controlada ativa (ou seja, sem sinais de resposta inflamatória sistêmica grave que torne o paciente clinicamente instável na opinião do investigador, e o paciente está hemodinamicamente estável, com temperatura corporal sustentada abaixo de 38°C por 48-72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo e não precisa de suplementação de oxigênio ou pressores para manter a pressão arterial). Pacientes com infecção não controlada não serão inscritos até que a infecção seja tratada e controlada.
12. Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) anterior ou doença GI que podem alterar a absorção de iadademstat.
13. Mulheres grávidas ou lactantes/lactantes.
14. O paciente tem qualquer condição que, na opinião do investigador, o torne inadequado para participação no estudo. Por exemplo, qualquer doença ou situação social intercorrente que limite o cumprimento dos requisitos do estudo. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente grave (por exemplo, abuso de álcool ou drogas), demência ou alteração do estado mental ou qualquer problema que possa prejudicar a capacidade do paciente de compreender o termo de consentimento informado ou que, na opinião do investigador, contraindique a atitude do paciente. participação no estudo ou confundir os resultados do estudo.
15. O paciente apresenta contraindicação conhecida a qualquer um dos excipientes do medicamento de tratamento.
16. O paciente tem distúrbio hepático ativo conhecido ou é positivo para infecção por hepatite B ou C, com exceção daqueles com carga viral indetectável dentro de 3 meses (o teste de hepatite B ou C não é necessário para avaliação de elegibilidade).
17. Sabe-se que o paciente tem infecção pelo vírus da imunodeficiência humana. (O teste de HIV não é necessário para avaliação de elegibilidade).