Iadademstat s hypometylačním činidlem u pacientů s myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena starší 18 let.
2. Pacienti musí mít diagnózu myelodysplastického syndromu (MDS) nebo MDS / myeloproliferativní novotvar (MPN), chronickou myelomonocytární leukémii (CMML) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO).
3. Střední, vysoké nebo velmi vysoké riziko podle revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R).
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (0-3, pokud je uvažován výkonnostní stav kvůli MDS).
5. Pacient musí mít tělesnou hmotnost alespoň 50 kg.

6. Pacient musí splňovat následující screeningové klinické laboratorní hodnoty, jak je specifikováno níže:

   A. Hematologické: počet bílých krvinek (WBC) pod 30 x 109/l. K dosažení této úrovně lze použít hydroxymočovinu b. Jaterní: i. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin v normálních mezích.

   ii. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 x ULN.

   C. Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

7. Pacient je schopen polykat perorální léky.

8. Ženské subjekty, které:

   1. jsou postmenopauzální alespoň jeden rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   2. jsou chirurgicky sterilní, NEBO
   3. Pokud jsou ve fertilním věku:

   i. Souhlasíte s tím, že budete praktikovat jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce současně, a to od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do šesti měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), NEBO ii. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce).

   iii. Souhlasíte s tím, že nebudete darovat ani nezmrazovat vejce v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku.

9. Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

   1. souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii od podepsání informovaného souhlasu až po šest měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), NEBO
   2. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
   3. Souhlasíte s tím, že nebudete darovat ani nezmrazovat sperma v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku.
10. Schopnost poskytnout informovaný souhlas nebo nechat souhlas poskytnout zákonně oprávněného zástupce.

Kritéria vyloučení:

Potenciální subjekt studie, který splňuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení, není způsobilý k účasti ve studii:

1. Předchozí léčba hypometylačním činidlem nebo inhibitorem histondemethylázy 1A (LSD1) specifickým pro lysin. Pokud byli pacienti léčeni jakýmikoli jinými látkami s inhibiční aktivitou KDM1A/LSD1 (jako je tranylcypromin nebo fenelzin nebo podobná léčiva), jsou povoleni pouze v případě, že léčba skončila alespoň 3 týdny před první dávkou ve studii.
2. Pacient bude během studie vyžadovat léčbu souběžnými léky, které cílí na 5-hydroxytryptamin2B (5-HT2B) receptor nebo sigma nespecifický receptor (např. escitalopram, fluoxetin, sertralin), s výjimkou léků, které jsou považovány za absolutně nezbytné pro péči o pacienta. a s vhodným monitorováním léčby.
3. Léčba systémovou antineoplastickou chemoterapií do 14 dnů nebo 5 poločasů od poslední dávky – podle toho, co nastane dříve – před 1. cyklem, 1. dnem terapie. Radiace během 14 dnů před 1. cyklem, 1. dnem terapie. Použití hydroxymočoviny pro leukoredukci je povoleno. Podobně je povoleno předchozí podávání ESA, luspatarceptu nebo lenalidomidu. Subjekty se musí zotavit z vedlejších účinků předchozí terapie podle uvážení ošetřujícího lékaře.
4. Pacient je léčen jakýmkoliv hodnoceným přípravkem během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby.
5. Pacient měl velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první studijní dávkou.
6. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg). Použití antihypertenzních činidel ke kontrole hypertenze před 1. cyklem, 1. den je povoleno.
7. Pacienti se známým špatně kontrolovaným diabetem (glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≥8 %), pokud nejsou aktivně léčeni vhodnou terapií; pacienti s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů mohou být zařazeni do této studie, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.
8. Pacient má známé aktivní městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo 4 nebo pacienty s anamnézou městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 NYHA v minulosti, pokud screeningový echokardiogram provedený během 1 měsíce před vstupem do studie neprokáže ejekční frakce levé komory, která je ≥40 %.
9. Pacienti se známým syndromem dlouhého QT intervalu při screeningu.
10. Anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk nebo terapie CAR-T během posledních 60 dnů.
11. Pacient má známky aktivní nekontrolované virové, bakteriální nebo systémové plísňové infekce (tj. žádné známky těžké systémové zánětlivé reakce, která by podle názoru zkoušejícího způsobila pacienta klinicky nestabilního, a pacient je hemodynamicky stabilní, s trvalou tělesnou teplotou pod 38 °C po dobu 48–72 hodin před zahájením studijní léčby a k udržení krevního tlaku nepotřebuje suplementaci kyslíkem ani presory). Pacienti s nekontrolovanou infekcí nesmí být zařazeni, dokud není infekce léčena a není pod kontrolou.
12. Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace nebo GI onemocnění, které mohou změnit absorpci iadademstatu.
13. Těhotné nebo kojící/kojící ženy.
14. Pacient má jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro účast ve studii. Například jakákoli přidružená nemoc nebo sociální situace, která bude omezovat dodržování studijních požadavků. Jakýkoli závažný základní zdravotní nebo psychiatrický stav (např. zneužívání alkoholu nebo drog), demence nebo změněný duševní stav nebo jakýkoli problém, který by narušil schopnost pacienta porozumět formuláři informovaného souhlasu nebo který by podle názoru zkoušejícího kontraindikoval pacientovu účast ve studii nebo zmást výsledky studie.
15. Pacient má známou kontraindikaci kterékoli z pomocných látek léčiva.
16. Pacient má známou aktivní jaterní poruchu nebo je o něm známo, že je pozitivní na infekci hepatitidou B nebo C, s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců (testování na hepatitidu B nebo C se pro posouzení způsobilosti nevyžaduje).
17. Je známo, že pacient má infekci virem lidské imunodeficience. (HIV testování není vyžadováno pro posouzení způsobilosti).