Iadademstat med hypomethylerende middel hos patienter med myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde 18 år eller ældre.
2. Patienter skal have diagnosen myelodysplastisk syndrom (MDS) eller MDS/myeloproliferativ neoplasma (MPN), kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier.
3. Mellem, høj eller meget høj risiko ved det Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (0-3, hvis præstationsstatus anses på grund af MDS).
5. Patienten skal have en kropsvægt på mindst 50 kg.

6. Patienten skal opfylde følgende kliniske screeningslaboratorieværdier som specificeret nedenfor:

   en. Hæmatologisk: hvide blodlegemer (antal) (WBC) under 30 x 109/L. Hydroxyurea kan bruges til at opnå dette niveau b. Hepatisk: i. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN). Patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis konjugeret bilirubin er inden for normale grænser.

   ii. Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x ULN.

   c. Nyre: Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN.

7. Patienten er i stand til at sluge oral medicin.

8. Kvindelige forsøgspersoner, der:

   1. Er postmenopausale i mindst et år før screeningsbesøget, ELLER
   2. Er kirurgisk sterile, ELLER
   3. Hvis de er i den fødedygtige alder:

   jeg. Accepter at praktisere én yderst effektiv metode og én yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til seks måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), ELLER ii. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder).

   iii. Accepter ikke at donere eller fryse æg(er) i løbet af denne undersøgelse eller inden for 180 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Mandlige forsøgspersoner, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), som:

   1. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til og med seks måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), ELLER
   2. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, post-ovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)
   3. Accepter ikke at donere eller fryse sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 180 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Mulighed for at give informeret samtykke eller få en juridisk autoriseret repræsentant til at give samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Et potentielt forsøgsperson, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen:

1. Forudgående behandling med hypomethyleringsmiddel eller lysinspecifik histondemethylase 1A (LSD1) hæmmer. Hvis patienter blev behandlet med andre midler med KDM1A/LSD1-hæmmende aktivitet (såsom tranylcypromin eller phenelzin eller lignende lægemidler), er de kun tilladt, hvis behandlingen er afsluttet mindst 3 uger før første dosis i undersøgelsen.
2. Patienten vil kræve behandling, mens han er i undersøgelse med samtidige lægemidler, der er målrettet mod 5-hydroxytryptamin2B (5-HT2B)-receptoren eller den ikke-specifikke sigma-receptor (f.eks. escitalopram, fluoxetin, sertralin) bortset fra lægemidler, der anses for at være absolut nødvendige for plejen af ​​patienten og med passende behandlingsovervågning.
3. Behandling med systemisk antineoplastisk kemoterapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider fra sidste dosis - alt efter hvad der er først - før cyklus 1, dag 1 af behandlingen. Stråling inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1 af behandlingen. Brug af hydroxyurinstof til leukoreduktion er tilladt. Tilsvarende er tidligere ESA, luspatarcept eller lenalidomid tilladt. Forsøgspersoner skal være kommet sig over bivirkningerne fra tidligere behandling efter den behandlende læges skøn.
4. Patienten er i behandling med ethvert forsøgsprodukt inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Patienten har gennemgået en større operation inden for 4 uger før den første undersøgelsesdosis.
6. Patienter med ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk >180 mm Hg, diastolisk blodtryk >95 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1, dag 1 er tilladt.
7. Patienter med kendt dårligt kontrolleret diabetes (glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≥8%), medmindre de behandles aktivt med passende terapi; Patienter med en anamnese med forbigående glucoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt.
8. Patienten har kendt aktivt kongestivt hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 eller patienter med en historie med kongestivt hjertesvigt NYHA klasse 3 eller 4 i fortiden, medmindre et screeningekkokardiogram udført inden for 1 måned før studiestart viser en venstre ventrikel ejektionsfraktion, der er ≥40 %.
9. Patienter med kendt lang QT-syndrom ved screening.
10. Anamnese med allogen stamcelletransplantation eller CAR-T-terapi inden for de seneste 60 dage.
11. Patienten har tegn på aktiv ukontrolleret viral, bakteriel eller systemisk svampeinfektion (dvs. ingen tegn på alvorlig systemisk inflammatorisk respons, der gør patienten klinisk ustabil efter investigators mening, og patienten er hæmodynamisk stabil med vedvarende kropstemperatur under 38°C i 48-72 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og behøver ikke ilttilskud eller pressorer for at opretholde blodtrykket). Patienter med ukontrolleret infektion må ikke indskrives, før infektionen er behandlet og bragt under kontrol.
12. Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​iadademstat.
13. Gravide eller ammende/ammende kvinder.
14. Patienten har en hvilken som helst tilstand, som efter investigators mening gør patienten uegnet til undersøgelsesdeltagelse. For eksempel enhver interaktuel sygdom eller social situation, der vil begrænse overholdelse af studiekrav. Enhver alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand (f.eks. alkohol- eller stofmisbrug), demens eller ændret mental status eller ethvert problem, der ville forringe patientens evne til at forstå den informerede samtykkeerklæring, eller som efter investigatorens mening ville kontraindicere patientens deltagelse i undersøgelsen eller forvirre undersøgelsens resultater.
15. Patienten præsenterer en kendt kontraindikation for ethvert af behandlingslægemidlets hjælpestoffer.
16. Patienten har kendt aktiv leversygdom eller er kendt for at være positiv for hepatitis B- eller C-infektion med undtagelse af dem med upåviselig viral belastning inden for 3 måneder (hepatitis B- eller C-test er ikke påkrævet for berettigelsesvurdering).
17. Patienten er kendt for at have human immundefektvirusinfektion. (HIV-test er ikke påkrævet for at vurdere egnetheden).