Iadademstat con agente ipometilante in pazienti con sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni.
2. I pazienti devono avere una diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS), o MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
3. Rischio intermedio, alto o molto alto secondo il Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R).
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2 (0-3 se il performance status è considerato dovuto a MDS).
5. Il paziente deve avere un peso corporeo di almeno 50 kg.

6. Il paziente deve soddisfare i seguenti valori di laboratorio clinici di screening come specificato di seguito:

   UN. Ematologico: globuli bianchi (conta) (WBC) inferiore a 30 x 109/L. L'idrossiurea può essere utilizzata per raggiungere questo livello b. Epatico: i. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN). I pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina coniugata rientra nei limiti normali.

   ii. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x ULN.

   C. Renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN.

7. Il paziente è in grado di deglutire farmaci per via orale.

8. Soggetti di sesso femminile che:

   1. Sono in postmenopausa da almeno un anno prima della visita di screening, OPPURE
   2. Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
   3. Se sono potenzialmente fertili:

   io. Accettare di praticare un metodo altamente efficace e un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (barriera), contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a sei mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere utilizzati insieme), OPPURE ii. Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L’astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermici, metodi post-ovulazione], l’astinenza, solo spermicidi e l’amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili).

   iii. Accettare di non donare o congelare gli ovuli durante il corso di questo studio o entro 180 giorni dal ricevimento dell'ultima dose del farmaco in studio.

9. Soggetti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia), che:

   1. Accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio dal momento della firma del consenso informato fino a sei mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), OPPURE
   2. Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici, post-ovulazione per la partner femminile], l'astinenza, solo spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)
   3. Accettare di non donare o congelare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 180 giorni dal ricevimento dell'ultima dose del farmaco in studio.
10. Capacità di fornire il consenso informato o di chiedere a un rappresentante legalmente autorizzato di fornire il consenso.

Criteri di esclusione:

Un potenziale soggetto di studio che soddisfa uno dei seguenti criteri di esclusione non è idoneo a partecipare allo studio:

1. Terapia precedente con agente ipometilante o inibitore dell'istone demetilasi 1A (LSD1) specifico per la lisina. Se i pazienti sono stati trattati con altri agenti aventi attività inibitoria KDM1A/LSD1 (come tranilcipromina o fenelzina o farmaci simili), sono ammessi solo se il trattamento è stato finalizzato almeno 3 settimane prima della prima dose dello studio.
2. Il paziente avrà bisogno di un trattamento durante lo studio con farmaci concomitanti che hanno come target il recettore 5-idrossitriptamina 2B (5-HT2B) o il recettore sigma non specifico (ad es. escitalopram, fluoxetina, sertralina) ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del paziente e con un adeguato monitoraggio del trattamento.
3. Trattamento con chemioterapia antineoplastica sistemica entro 14 giorni o 5 emivite dall'ultima dose - a seconda di quale evento si verifichi prima - prima del Ciclo 1, Giorno 1 della terapia. Radiazione entro 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 della terapia. È consentito l'uso dell'idrossiurea per la leucoriduzione. Allo stesso modo, è consentita una precedente ESA, luspatarcept o lenalidomide. I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali della terapia precedente a discrezione del medico curante.
4. Il paziente è in trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale nelle 3 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.
5. Il paziente è stato sottoposto a un intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti la prima dose in studio.
6. Pazienti con ipertensione non controllata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg). È consentito l’uso di agenti antipertensivi per controllare l’ipertensione prima del Ciclo 1, Giorno 1.
7. Pazienti con diabete noto scarsamente controllato (emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥ 8%) a meno che non siano gestiti attivamente con una terapia appropriata; i pazienti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.
8. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia attiva di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association (NYHA) o pazienti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 NYHA in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening eseguito entro 1 mese prima dell'ingresso nello studio dimostri un frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 40%.
9. Pazienti con sindrome del QT lungo nota allo screening.
10. Storia di trapianto allogenico di cellule staminali o terapia CAR-T negli ultimi 60 giorni.
11. Il paziente ha evidenza di infezione virale, batterica o sistemica fungina attiva non controllata (vale a dire, nessun segno di grave risposta infiammatoria sistemica che renda il paziente clinicamente instabile secondo l'opinione dello sperimentatore, e il paziente è emodinamicamente stabile, con temperatura corporea sostenuta inferiore a 38°C per 48-72 ore prima di iniziare il trattamento in studio e non necessita di integrazione di ossigeno o pressori per mantenere la pressione sanguigna). I pazienti con infezione non controllata non dovranno essere arruolati finché l'infezione non sarà trattata e portata sotto controllo.
12. Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI) o a malattia gastrointestinale che possono alterare l’assorbimento di iadademstat.
13. Donne in gravidanza o in allattamento/allattamento al seno.
14. Il paziente presenta una condizione che, a giudizio dello sperimentatore, lo rende inadatto alla partecipazione allo studio. Ad esempio, qualsiasi malattia o situazione sociale intercorrente che limiterà il rispetto dei requisiti di studio. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica sottostante (ad es. abuso di alcol o droghe), demenza o stato mentale alterato o qualsiasi problema che possa compromettere la capacità del paziente di comprendere il modulo di consenso informato o che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sarebbe controindicato per la capacità del paziente di comprendere il modulo di consenso informato. partecipazione allo studio o confondere i risultati dello studio.
15. Il paziente presenta una controindicazione nota a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco terapeutico.
16. Il paziente ha una malattia epatica attiva nota o è noto per essere positivo per l'infezione da epatite B o C, ad eccezione di quelli con carica virale non rilevabile entro 3 mesi (il test dell'epatite B o C non è richiesto per la valutazione dell'idoneità).
17. È noto che il paziente ha un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana. (Il test HIV non è richiesto per la valutazione di ammissibilità).