Epcoritamab más ibrutinib para el tratamiento del linfoma no Hodgkin agresivo de células B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Uno de los siguientes subtipos de linfoma no Hodgkin de células B CD20+ (nota: la documentación de la positividad de CD20 mediante citometría de flujo y/o inmunohistoquímica se basa en cualquier informe patológico representativo)

  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), incluido DLBCL, no especificado de otra manera (NOS); Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos; y DLBCL positivo para el virus de Epstein-Barr, NOS
  • Linfoma de células B de alto grado (HGBL) con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 (linfoma de doble o triple impacto) o HGBL, NOS
  • Linfoma mediastínico primario de células B (PMBCL)
  • Linfoma folicular de grado 3b (también conocido como linfoma folicular de células B grandes en la quinta edición de la clasificación de neoplasias linfoides de la Organización Mundial de la Salud [OMS])
  • Son elegibles los pacientes con linfoma indolente previamente diagnosticado (linfoma folicular o linfoma de la zona marginal, pero no linfoma linfoplasmocítico o linfoma linfocítico pequeño/leucemia linfocítica crónica) que se han transformado a cualquiera de los subtipos de linfoma anteriores.

• Los pacientes deben tener linfoma de células B agresivo en recaída o refractario y haber recibido tratamiento previo con una antraciclina en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-CD20:

  • ≥ 2 tratamientos previos para linfoma sistémico O
  • ≥ 1 tratamiento previo con linfoma sistémico en pacientes con enfermedad de alto riesgo definida como primaria refractaria o con recaída dentro de los 12 meses posteriores a completar el tratamiento de primera línea con antraciclinas que no son elegibles para recibir células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) según el médico tratante. Se debe documentar el motivo de la no elegibilidad para el tratamiento con células T con CAR
  • Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de BTK si se interrumpe debido a la progresión del linfoma o a la finalización del tratamiento, pero no por intolerancia.
  • Se permite el tratamiento previo con autotrasplante de células madre (ASCT) si ≥ 100 días antes de la inscripción
  • Se permite el tratamiento previo con células CAR T si ≥ 30 días antes de la inscripción
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de ibrutinib o epcoritamab en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2
• Enfermedad medible (definida como > 1,5 cm de diámetro) o al menos un área de enfermedad ávida en PET fludesoxiglucosa F-18 (FDG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mcL
• Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mcL. Se permite un recuento de plaquetas ≥ 50.000/mcL en caso de afectación de la médula ósea y/o esplenomegalia.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• No se permite la transfusión y/o el apoyo con factores de crecimiento dentro de los 7 días (o 14 días en el caso de factores de crecimiento de acción prolongada, como el factor estimulante de colonias de granulocitos pegilados [G-CSF]) de la inscripción para cumplir con estos requisitos.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN) (a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert o hemólisis, en cuyo caso la bilirrubina debe ser < 3 x LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT]) < 3 x LSN institucional
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) < 3 x LSN institucional
• Aclaramiento de creatinina > 45 ml/min calculado por Cockcroft-Gault. Los pacientes en diálisis no son elegibles
• Se desconocen los efectos de ibrutinib y epcoritamab en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo de doble barrera o abstinencia) 2 semanas antes del inicio del tratamiento, durante la duración de la participación en el estudio y durante 12 meses después de completar el tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 12 meses después de la última dosis de epcoritamab.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero (gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) o en orina en el momento de la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y un documento de consentimiento de la Ley de Responsabilidad y Portabilidad del Seguro Médico (HIPAA). Se debe otorgar un consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendido de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con un anticuerpo biespecífico dirigido a CD3 y CD20
• La terapia previa para el linfoma debe completarse más de dos semanas antes del inicio de la terapia del protocolo, excepto los corticosteroides utilizados para paliar los síntomas.
• Los pacientes que requieren terapia citorreductora inmediata para su linfoma según la evaluación del médico tratante no son elegibles.
• Los pacientes con antecedentes de alotrasplante de células madre están excluidos a menos que el trasplante haya sido > 180 días antes de la primera dosis programada de ibrutinib Y el paciente no tenga evidencia de enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica activa Y el paciente no haya tomado medicamentos inmunosupresores. asociado con el trasplante durante al menos 1 mes antes de la primera dosis programada de ibrutinib
• Tratamiento sistémico continuo con un inhibidor o inductor potente de CYP3A. El tratamiento con cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A debe suspenderse durante 5 semividas antes de comenzar el tratamiento del ensayo.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento, excepto la cirugía realizada para el diagnóstico de linfoma.
• Afectación activa conocida del sistema nervioso central (SNC) por linfoma. Los pacientes inscritos y posteriormente identificados con confirmación patológica de afectación del SNC por linfoma pueden continuar en el estudio a discreción del investigador principal.
• Infección activa no controlada o infección que requiere terapia con antibióticos intravenosos (IV) durante > 2 días consecutivos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Evidencia de afecciones cardiovasculares actuales no controladas o sintomáticas, incluidas arritmias cardíacas no controladas, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III de la New York Heart Association [NYHA] o superior), angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses. Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluida angioplastia, colocación de stent cardíaco o vascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Cirrosis hepática conocida con insuficiencia hepática de moderada a grave (clase B o C de Child-Pugh)
• Enfermedad pulmonar clínicamente significativa o antecedentes de broncoespasmo que requiera intubación, o enfermedad pulmonar intersticial activa clínicamente significativa o neumonitis.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al día 1, ciclo 1 de tratamiento
• Cualquier historia previa de hemorragia intracraneal.
• Diátesis hemorrágicas conocidas clínicamente significativas o trastornos de disfunción plaquetaria.
• Recibir tratamiento con coumadin/warfarina
• Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimiento gastrointestinal que interferirá significativamente con la absorción oral o la tolerancia de ibrutinib, incluida la incapacidad para tragar pastillas/cápsulas.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, pueda interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
• Trasplante previo de órgano sólido
• Historia de otras neoplasias malignas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados a juicio del investigador.
• Participación en otros ensayos clínicos intervencionistas, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis programada de ibrutinib (ciclo 1 día -7)
• Historia conocida de VIH, infección activa por hepatitis C (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] del ácido ribonucleico [ARN] del VHC positiva) y/o infecciones activas por hepatitis B (PCR del ADN del VHB positiva). Si el anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBc) es positivo, se debe evaluar al paciente para detectar la presencia de ADN del VHB mediante PCR. Si el anticuerpo contra el VHC es positivo, se debe evaluar al paciente para detectar la presencia de ARN del VHC mediante PCR. Son elegibles los pacientes con anticuerpo HBc positivo y ADN del VHB negativo por PCR. Son elegibles los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos y ARN del VHC negativos por PCR.
• Quedan excluidas de este estudio las mujeres embarazadas o en período de lactancia. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ibrutinib o epcoritamab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ibrutinib o epcoritamab.
• Pacientes con toxicidad clínicamente significativa de grado ≥ 2 en curso debido a un tratamiento previo