Эпкоритамаб плюс ибрутиниб для лечения рецидивирующей или рефрактерной агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфомы

Критерии включения:

• Один из следующих подтипов CD20+ B-клеточной неходжкинской лимфомы (обратите внимание, документирование положительного результата CD20 с помощью проточной цитометрии и/или иммуногистохимии основано на любом репрезентативном отчете о патологии)

  • Диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL), включая DLBCL, не уточненная иначе (БДУ); Крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами; и положительный результат на вирус Эпштейна-Барра DLBCL, БДУ
  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (HGBL) с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 (лимфома с двойным или тройным поражением) или HGBL, БДУ
  • Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ)
  • Фолликулярная лимфома 3b степени (также известная как фолликулярная крупноклеточная В-клеточная лимфома в 5-м издании классификации лимфоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ])
  • К участию допускаются пациенты с ранее диагностированной индолентной лимфомой (фолликулярная лимфома или лимфома маргинальной зоны, но не лимфоплазмоцитарная лимфома или малая лимфоцитарная лимфома/хронический лимфолейкоз), которые трансформировались в любой из вышеперечисленных подтипов лимфомы.

• Пациенты должны иметь рецидивирующую или рефрактерную агрессивную В-клеточную лимфому и ранее получать лечение антрациклином в сочетании с моноклональными антителами против CD20:

  • ≥ 2 предшествующих лечения системной лимфомы ИЛИ
  • ≥ 1 предшествующего лечения системной лимфомы у пациентов с заболеванием высокого риска, определяемым как первично-рефрактерное или рецидивирующее в течение 12 месяцев после завершения лечения первой линии на основе антрациклинов, у которых нет показаний для Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) по данным лечащего врача. Причина отказа от лечения CAR Т-клетками должна быть документально подтверждена.
  • Предварительное лечение ингибитором БТК разрешено, если оно прекращено из-за прогрессирования лимфомы или завершения лечения, но не из-за непереносимости.
  • Предварительное лечение аутологичной трансплантацией стволовых клеток (ТГСК) разрешено, если прошло ≥ 100 дней до включения в программу.
  • Предварительное лечение CAR Т-клетками разрешено, если прошло ≥ 30 дней до включения в программу.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при применении ибрутиниба или эккоритамаба у пациентов < 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• Поддающееся измерению заболевание (определяемое как > 1,5 см в диаметре) или по крайней мере одна ПЭТ-зона заболевания с флудезоксиглюкозой F-18 (ФДГ)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мкл
• Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл. Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл допускается при поражении костного мозга и/или спленомегалии.
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл
• Поддержка переливания крови и/или факторов роста в течение 7 дней (или 14 дней в случае факторов роста длительного действия, таких как пегилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF]) с момента регистрации для удовлетворения этих требований не разрешена.
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН) (если только это не связано с болезнью Жильбера или гемолизом, в этом случае билирубин должен быть < 3 x ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) < 3 x институциональная ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) < 3 x институциональная ВГН
• Клиренс креатинина > 45 мл/мин, рассчитанный по Кокрофту-Голту. Пациенты на диализе не имеют права
• Влияние ибрутиниба и эпикоритамаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (метод двойного барьерного контроля над рождаемостью или воздержание) за 2 недели до начала лечения, на время участия в исследовании и в течение 12 месяцев после завершения лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Мужчины должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 12 месяцев после приема последней дозы эккоритамаба.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]) или моче при скрининге. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• Пациенты должны иметь способность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии и документ о согласии Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA). Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, с пониманием того, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия биспецифическими антителами, нацеленными на CD3 и CD20.
• Предварительная терапия лимфомы должна быть завершена более чем за две недели до начала протокольной терапии, за исключением кортикостероидов, используемых для паллиативного облегчения симптомов.
• Пациенты, которым по мнению лечащего врача требуется немедленная циторедуктивная терапия по поводу лимфомы, не имеют права на участие в программе.
• Пациенты с историей аллогенной трансплантации стволовых клеток исключаются, за исключением случаев, когда трансплантация произошла более чем за 180 дней до первой запланированной дозы ибрутиниба И у пациента нет признаков активной острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» И пациент не должен принимать иммунодепрессанты. связанные с трансплантацией, по крайней мере, за 1 месяц до приема первой запланированной дозы ибрутиниба
• Постоянное системное лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A. Лечение любым сильным ингибитором или индуктором CYP3A необходимо прекратить за 5 периодов полураспада до начала исследования.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала лечения, за исключением хирургического вмешательства, выполняемого с целью диагностики лимфомы.
• Известно активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой. Пациенты, которые были включены в исследование и впоследствии у которых было выявлено патологическое подтверждение поражения ЦНС лимфомой, могут быть продолжены в исследовании по усмотрению главного исследователя.
• Активная неконтролируемая инфекция или инфекция, требующая внутривенной (в/в) терапии антибиотиками в течение > 2 дней подряд в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Доказательства текущих неконтролируемых или симптоматических сердечно-сосудистых заболеваний, включая неконтролируемые сердечные аритмии, застойную сердечную недостаточность в анамнезе или симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев. Плохо контролируемое или клинически значимое атеросклеротическое заболевание сосудов, включая ангиопластику, стентирование сердца или сосудов в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• Известный цирроз печени с нарушением функции печени от умеренной до тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью)
• Клинически значимое заболевание легких или бронхоспазм в анамнезе, требующий интубации, или клинически значимое активное интерстициальное заболевание легких или пневмонит.
• Инсульт в анамнезе или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до 1-го дня 1-го цикла лечения.
• Любая предыдущая история внутричерепного кровоизлияния
• Клинически значимые известные геморрагические диатезы или нарушения дисфункции тромбоцитов.
• Получение лечения кумадином/варфарином.
• Известное желудочно-кишечное заболевание или желудочно-кишечная процедура, которые существенно влияют на пероральную абсорбцию или переносимость ибрутиниба, включая невозможность глотать таблетки/капсулы.
• Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения по настоящему протоколу.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналоги или вспомогательные вещества в различных формах любого агента.
• Предыдущая трансплантация твердых органов
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, которые, по мнению исследователя, могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов.
• Участие в других интервенционных клинических исследованиях, в том числе с использованием других исследуемых агентов, не включенных в это исследование, в течение 21 дня после приема первой запланированной дозы ибрутиниба (цикл 1-7 дней).
• Известный анамнез ВИЧ, активная инфекция гепатита С (положительный результат полимеразной цепной реакции с рибонуклеиновой кислотой [РНК] ВГС [ПЦР]) и/или активный гепатит В (положительный результат ПЦР на ДНК ВГВ). Если антитела ядра гепатита B (HBc) положительны, пациента необходимо обследовать на наличие ДНК HBV с помощью ПЦР. Если антитела к ВГС положительны, пациента необходимо обследовать на наличие РНК ВГС с помощью ПЦР. К участию допускаются пациенты с положительным результатом на антитела к HBc и отрицательным результатом ПЦР на ДНК HBV. Право на участие имеют пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС и отрицательным результатом ПЦР на РНК ВГС.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ибрутинибом или эккоритамабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ибрутинибом или эккоритамабом.
• Пациенты с продолжающейся клинически значимой токсичностью ≥ 2 степени в результате предшествующей терапии.