Epcoritamab più Ibrutinib per il trattamento del linfoma non Hodgkin aggressivo a cellule B recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

• Uno dei seguenti sottotipi di linfoma non Hodgkin a cellule B CD20+ (nota, la documentazione della positività al CD20 mediante citometria a flusso e/o immunoistochimica si basa su qualsiasi referto patologico rappresentativo)

  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), incluso DLBCL, non altrimenti specificato (NAS); Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti; e DLBCL positivo al virus Epstein-Barr, NAS
  • Linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) con riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6 (linfoma a doppio o triplo colpo) o HGBL, NAS
  • Linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL)
  • Linfoma follicolare, grado 3b (noto anche come linfoma follicolare a grandi cellule B nella 5a edizione della classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] delle neoplasie linfoidi)
  • Sono idonei i pazienti con linfoma indolente precedentemente diagnosticato (linfoma follicolare o linfoma della zona marginale ma non linfoma linfoplasmocitico o piccolo linfoma linfocitico/leucemia linfocitica cronica) che si sono trasformati in uno qualsiasi dei sottotipi di linfoma sopra indicati

• I pazienti devono avere un linfoma aggressivo a cellule B recidivante o refrattario e aver ricevuto un precedente trattamento con un'antraciclina in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20:

  • ≥ 2 precedenti trattamenti per linfoma sistemico OPPURE
  • ≥ 1 precedente trattamento per linfoma sistemico in pazienti con malattia ad alto rischio definita come refrattaria primaria o recidivante entro 12 mesi dal completamento del trattamento di prima linea a base di antracicline che non sono idonei per le cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) secondo il medico curante. Il motivo della non ammissibilità al trattamento con cellule CAR T deve essere documentato
  • Il trattamento precedente con un inibitore della BTK è consentito se interrotto a causa della progressione del linfoma o del completamento del trattamento ma non per intolleranza
  • Il trattamento precedente con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) è consentito se ≥ 100 giorni prima dell'arruolamento
  • Il trattamento precedente con cellule CAR T è consentito se ≥ 30 giorni prima dell'arruolamento
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di ibrutinib o epcoritamab in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Malattia misurabile (definita come diametro > 1,5 cm) o almeno un'area di malattia avida di fluorodesossiglucosio F-18 (FDG) mediante PET
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/μL
• Conta piastrinica ≥ 75.000/μL. Una conta piastrinica ≥ 50.000/μL è consentita in caso di coinvolgimento del midollo osseo e/o splenomegalia
• Emoglobina ≥ 8 g/dl
• Non è consentito il supporto di trasfusioni e/o fattori di crescita entro 7 giorni (o 14 giorni in caso di fattori di crescita ad azione prolungata come il fattore stimolante le colonie di granulociti pegilati [G-CSF]) per soddisfare questi requisiti
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore dell'intervallo normale (ULN) (a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert o all'emolisi, nel qual caso la bilirubina deve essere < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT]) < 3 volte ULN istituzionale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) < 3 volte ULN istituzionale
• Clearance della creatinina > 45 ml/min calcolata da Cockcroft-Gault. I pazienti in dialisi non sono eleggibili
• Gli effetti di ibrutinib ed epcoritamab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo a doppia barriera o astinenza) 2 settimane prima dell’inizio del trattamento, per la durata della partecipazione allo studio e per 12 mesi dopo il completamento del trattamento. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, dovrà informare immediatamente il medico curante. Gli uomini devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma per almeno 12 mesi dopo l’ultima dose di epcoritamab
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero (beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) o sulle urine negativo allo screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act). Il consenso scritto volontario deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle cure mediche standard, fermo restando che il consenso può essere revocato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare le future cure mediche

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con un anticorpo bispecifico mirato a CD3 e CD20
• La precedente terapia per il linfoma deve essere completata più di due settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo, ad eccezione dei corticosteroidi utilizzati per la palliazione dei sintomi
• I pazienti che necessitano di terapia citoriduttiva immediata per il loro linfoma secondo la valutazione del medico curante non sono idonei
• I pazienti con una storia di trapianto allogenico di cellule staminali sono esclusi a meno che il trapianto non sia avvenuto > 180 giorni prima della prima dose programmata di ibrutinib E il paziente non abbia evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite acuta o cronica E il paziente non deve aver assunto farmaci immunosoppressori associati al trapianto per almeno 1 mese prima della prima dose programmata di ibrutinib
• Trattamento sistemico in corso con un potente inibitore o induttore del CYP3A. Il trattamento con qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A deve essere interrotto per 5 emivite prima di iniziare il trattamento in studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento diverso dall'intervento chirurgico eseguito per la diagnosi di linfoma
• Noto coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma. I pazienti arruolati e successivamente identificati come aventi conferma patologica del coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma possono continuare lo studio a discrezione dello sperimentatore principale
• Infezione attiva non controllata o infezione che richiede terapia antibiotica per via endovenosa (IV) per > 2 giorni consecutivi entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate o sintomatiche, tra cui aritmie cardiache non controllate, storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o superiore della New York Heart Association [NYHA]), angina instabile o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi. Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusa angioplastica, stent cardiaco o vascolare entro 6 mesi dall'arruolamento
• Cirrosi epatica nota con insufficienza epatica da moderata a grave (classe Child-Pugh B o C)
• Malattia polmonare clinicamente significativa o storia di broncospasmo che richiede intubazione, o malattia polmonare interstiziale attiva clinicamente significativa o polmonite
• Anamnesi di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1, ciclo 1 di trattamento
• Qualsiasi precedente storia di emorragia intracranica
• Diatesi emorragiche note clinicamente significative o disturbi di disfunzione piastrinica.
• In trattamento con coumadin/warfarin
• Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che interferirà in modo significativo con l'assorbimento orale o la tolleranza di ibrutinib inclusa l'incapacità di deglutire pillole/capsule
• Qualsiasi malattia medica o psichiatrica grave che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o agli eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente
• Precedente trapianto di organi solidi
• Storia di altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati secondo l'opinione dello sperimentatore
• Partecipazione ad altri studi clinici interventistici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 21 giorni dalla prima dose programmata di ibrutinib (ciclo 1 giorno -7)
• Anamnesi nota di HIV, infezione attiva da epatite C (reazione a catena della polimerasi [PCR] dell'acido ribonucleico [RNA] HCV-positivo) e/o infezioni attive da epatite B (HBV DNA PCR-positivo). Se l'anticorpo core dell'epatite B (HBc) è positivo, il paziente deve essere valutato per la presenza di HBV DNA mediante PCR. Se l'anticorpo HCV è positivo, il paziente deve essere valutato per la presenza di RNA HCV mediante PCR. Sono idonei i pazienti con anticorpi HBc positivi e DNA HBV negativo mediante PCR. Sono idonei i pazienti con anticorpi anti-HCV positivi e HCV-RNA negativi mediante PCR
• Da questo studio sono escluse le donne incinte o che allattano. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ibrutinib o epcoritamab, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ibrutinib o epcoritamab.
• Pazienti con tossicità in corso di grado ≥ 2 clinicamente significativa derivante da una terapia precedente