Epcoritamab plus Ibrutinib zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Einer der folgenden CD20+-B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom-Subtypen (Hinweis: Die Dokumentation der CD20-Positivität durch Durchflusszytometrie und/oder Immunhistochemie basiert auf einem repräsentativen Pathologiebericht)

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), einschließlich DLBCL, nicht anders angegeben (NOS); T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom; und Epstein-Barr-Virus-positives DLBCL, NOS
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBL) mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (Double-Hit- oder Triple-Hit-Lymphom) oder HGBL, NOS
  • Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)
  • Follikuläres Lymphom, Grad 3b (in der 5. Auflage der Klassifikation lymphoider Neoplasien der Weltgesundheitsorganisation [WHO] auch als follikuläres großzelliges B-Zell-Lymphom bekannt)
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit zuvor diagnostiziertem indolentem Lymphom (follikuläres Lymphom oder Randzonenlymphom, aber nicht lymphoplasmatisches Lymphom oder kleines lymphatisches Lymphom/chronische lymphatische Leukämie), die sich in einen der oben genannten Lymphom-Subtypen verwandelt haben

• Die Patienten müssen ein rezidiviertes oder refraktäres aggressives B-Zell-Lymphom haben und zuvor eine Behandlung mit einem Anthrazyklin in Kombination mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper erhalten haben:

  • ≥ 2 vorherige systemische Lymphombehandlungen ODER
  • ≥ 1 vorherige systemische Lymphombehandlung bei Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung, definiert als primär refraktär oder rezidivierend innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Anthracyclin-basierten Erstbehandlung, die laut behandelndem Arzt nicht für die Behandlung mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen geeignet sind. Der Grund für die Unzulässigkeit einer CAR-T-Zell-Behandlung sollte dokumentiert werden
  • Eine vorherige Behandlung mit einem BTK-Inhibitor ist zulässig, wenn sie aufgrund des Fortschreitens des Lymphoms oder des Abschlusses der Behandlung, jedoch nicht aufgrund einer Unverträglichkeit, abgebrochen wird
  • Eine vorherige Behandlung mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) ist zulässig, wenn ≥ 100 Tage vor der Einschreibung
  • Eine vorherige Behandlung mit CAR-T-Zellen ist zulässig, wenn ≥ 30 Tage vor der Einschreibung
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Ibrutinib oder Epcoritamab bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Messbare Erkrankung (definiert als > 1,5 cm Durchmesser) oder mindestens ein PET-Fludeoxyglucose-F-18 (FDG)-Avid-Krankheitsbereich
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mcL
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mcL. Bei Knochenmarkbeteiligung und/oder Splenomegalie ist eine Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mcL zulässig
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl
• Eine Transfusion und/oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen im Falle von langwirksamen Wachstumsfaktoren wie pegyliertem Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF]) nach der Einschreibung zur Erfüllung dieser Anforderungen ist nicht zulässig
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (es sei denn, dies liegt an der Gilbert-Krankheit oder Hämolyse; in diesem Fall muss Bilirubin < 3 x ULN sein)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) < 3 x institutioneller ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin-Clearance > 45 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault. Dialysepatienten sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Auswirkungen von Ibrutinib und Epcoritamab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer 2 Wochen vor Beginn der Behandlung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 12 Monate nach Abschluss der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (Doppelbarriere-Methode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Männer müssen zustimmen, für mindestens 12 Monate nach der letzten Epcoritamab-Dosis auf eine Samenspende zu verzichten
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serum- (beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung und eine Einwilligungserklärung zum Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) zu verstehen und zu unterzeichnen. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit widerrufen werden kann, ohne dass dies Auswirkungen auf die zukünftige medizinische Versorgung hat

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit einem bispezifischen Antikörper gegen CD3 und CD20
• Eine vorherige Lymphomtherapie sollte mehr als zwei Wochen vor Beginn der Protokolltherapie abgeschlossen sein, mit Ausnahme von Kortikosteroiden, die zur Linderung der Symptome eingesetzt werden
• Patienten, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine sofortige zytoreduktive Therapie ihres Lymphoms benötigen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit allogener Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen, es sei denn, die Transplantation erfolgte > 180 Tage vor der ersten geplanten Ibrutinib-Dosis UND der Patient weist keine Anzeichen einer aktiven akuten oder chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit auf UND der Patient darf keine immunsuppressiven Medikamente eingenommen haben mindestens 1 Monat vor der ersten geplanten Ibrutinib-Dosis mit der Transplantation in Zusammenhang stehen
• Laufende systemische Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor. Die Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor muss vor Beginn der Studienbehandlung für 5 Halbwertszeiten unterbrochen werden
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, mit Ausnahme einer Operation zur Lymphomdiagnose
• Bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome. Patienten, die eingeschrieben sind und bei denen anschließend eine pathologische Bestätigung einer ZNS-Beteiligung durch Lymphome festgestellt wurde, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes in der Studie fortgesetzt werden
• Aktive unkontrollierte Infektion oder Infektion, die eine intravenöse (IV) Antibiotikatherapie an > 2 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert
• Hinweise auf aktuelle unkontrollierte oder symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, Vorgeschichte oder symptomatischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder höher), instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate. Schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante atherosklerotische Gefäßerkrankung, einschließlich Angioplastie, Herz- oder Gefäßstenting innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung
• Bekannte Leberzirrhose mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C)
• Klinisch signifikante Lungenerkrankung oder Bronchospasmus in der Vorgeschichte, die eine Intubation erfordert, oder klinisch signifikante aktive interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder eines vorübergehenden ischämischen Anfalls innerhalb der 6 Monate vor Tag 1, Zyklus 1 der Behandlung
• Jegliche Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung
• Klinisch signifikante bekannte Blutungsdiathesen oder Störungen der Thrombozytenfunktion.
• Sie erhalten eine Behandlung mit Coumadin/Warfarin
• Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder Magen-Darm-Eingriffe, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit von Ibrutinib erheblich beeinträchtigen, einschließlich der Unfähigkeit, Pillen/Kapseln zu schlucken
• Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs
• Vorherige Organtransplantation
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten
• Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien, einschließlich solchen mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 21 Tagen nach der ersten geplanten Dosis von Ibrutinib (Zyklus 1 Tag – 7)
• Bekannte HIV-Vorgeschichte, aktive Hepatitis-C-Infektion (HCV-Ribonukleinsäure-[RNA]-Polymerase-Kettenreaktion-[PCR]-positiv) und/oder aktive Hepatitis-B-Infektionen (HBV-DNA-PCR-positiv). Wenn der Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc) positiv ist, muss der Patient mittels PCR auf das Vorhandensein von HBV-DNA untersucht werden. Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, muss der Patient mittels PCR auf das Vorhandensein von HCV-RNA untersucht werden. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit positivem HBc-Antikörper und negativer HBV-DNA gemäß PCR. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit positivem HCV-Antikörper und negativer HCV-RNA gemäß PCR
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ibrutinib oder Epcoritamab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Ibrutinib oder Epcoritamab behandelt wird
• Patienten mit anhaltender klinisch signifikanter Toxizität ≥ Grad 2 aufgrund einer vorherigen Therapie