Epcoritamab z ibrutynibem w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie, agresywnego chłoniaka nieziarniczego z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Jeden z następujących podtypów chłoniaka nieziarniczego CD20+ z komórek B (uwaga, dokumentacja dodatniego wyniku CD20 za pomocą cytometrii przepływowej i/lub immunohistochemii opiera się na dowolnym reprezentatywnym raporcie patologicznym)

  • chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL), w tym DLBCL, nieokreślony inaczej (NOS); chłoniak z dużych komórek B bogaty w komórki T/histiocyty; i DLBCL, NOS, dodatni pod względem wirusa Epsteina-Barra
  • Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBL) z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6 (chłoniak podwójnego lub potrójnego trafienia) lub HGBL, NOS
  • Pierwotny chłoniak śródpiersia z komórek B (PMBCL)
  • Chłoniak grudkowy stopnia 3b (znany również jako chłoniak grudkowy z dużych komórek B w 5. wydaniu klasyfikacji nowotworów limfatycznych Światowej Organizacji Zdrowia [WHO])
  • Kwalifikują się pacjenci z wcześniej zdiagnozowanym chłoniakiem o powolnym przebiegu (chłoniakiem grudkowym lub chłoniakiem strefy brzeżnej, ale nie chłoniakiem limfoplazmocytowym lub chłoniakiem z małych limfocytów/przewlekłą białaczką limfocytową), którzy przekształcili się w którykolwiek z powyższych podtypów chłoniaka.

• Pacjenci muszą mieć nawrotowego lub opornego na leczenie agresywnego chłoniaka z komórek B i byli wcześniej leczeni antracykliną w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20:

  • ≥ 2 wcześniejsze leczenie chłoniaka układowego LUB
  • ≥ 1 wcześniejsze leczenie chłoniaka układowego u pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka zdefiniowaną jako pierwotnie oporna na leczenie lub z nawrotem w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia pierwszego rzutu opartą na antracyklinach, którzy nie kwalifikują się do leczenia limfocytami T chimerycznego receptora antygenu (CAR) według lekarza prowadzącego. Należy udokumentować przyczynę niekwalifikowania się do leczenia komórkami T CAR
  • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorem BTK, jeżeli zostanie przerwane z powodu progresji chłoniaka lub zakończenia leczenia, ale nie w przypadku nietolerancji
  • Wcześniejsze leczenie autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ASCT) jest dozwolone, jeśli minęło ≥ 100 dni przed włączeniem do badania
  • Wcześniejsze leczenie limfocytami T CAR jest dozwolone, jeżeli minęło ≥ 30 dni przed włączeniem do badania
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych stosowania ibrutynibu lub epkoritamabu u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Mierzalna choroba (określana jako średnica > 1,5 cm) lub co najmniej jeden obszar chorobowy, w którym występuje fludeoksyglukoza F-18 (FDG) PET
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mcL
• Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mcL. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mcL jest dozwolona w przypadku zajęcia szpiku kostnego i/lub powiększenia śledziony
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Transfuzja i/lub wsparcie czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni (lub 14 dni w przypadku długo działających czynników wzrostu, takich jak pegylowany czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF]) od włączenia do badania w celu spełnienia tych wymagań, jest niedozwolone
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica zakresu normy (GGN) (chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta lub hemolizą, w którym to przypadku bilirubina musi wynosić < 3 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) < 3 x ULN instytucji
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa [SGPT]) < 3 x ULN instytucji
• Klirens kreatyniny > 45 ml/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta. Pacjenci dializowani nie kwalifikują się
• Nie jest znany wpływ ibrutynibu i epkoritamabu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (dwubarierowej metody kontroli urodzeń lub abstynencji) na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez okres udziału w badaniu i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego. Mężczyźni muszą zgodzić się na powstrzymanie się od dawstwa nasienia przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki epkoritamabu
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]) lub moczu podczas badania przesiewowego. Do badania nie kwalifikują się kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci muszą umieć zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody oraz dokument zgody zgodny z ustawą o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPAA). Przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, nienależącej do standardowej opieki medycznej, należy wyrazić dobrowolną pisemną zgodę, przy założeniu, że pacjent może w każdej chwili wycofać zgodę bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia dwuswoistym przeciwciałem skierowanym przeciwko CD3 i CD20
• Wcześniejsze leczenie chłoniaka należy zakończyć wcześniej niż dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia według protokołu, z wyjątkiem kortykosteroidów stosowanych w celu łagodzenia objawów
• Pacjenci, którzy w ocenie lekarza prowadzącego wymagają natychmiastowego leczenia cytoredukcyjnego chłoniaka, nie kwalifikują się do badania
• Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych są wykluczani, chyba że przeszczep miał miejsce > 180 dni przed pierwszą zaplanowaną dawką ibrutynibu ORAZ pacjent nie ma dowodów na aktywną ostrą lub przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi ORAZ pacjent nie przyjmował leków immunosupresyjnych związanych z przeszczepem przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą planowaną dawką ibrutynibu
• Ciągłe leczenie ogólnoustrojowe silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A. Leczenie jakimkolwiek silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A należy przerwać na 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w fazie próbnej
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, inna niż operacja wykonywana w celu rozpoznania chłoniaka
• Znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka. Pacjenci włączeni, a następnie zidentyfikowani, u których stwierdzono patologiczne potwierdzenie zajęcia OUN przez chłoniaka, mogą kontynuować udział w badaniu według uznania głównego badacza
• Aktywna niekontrolowana infekcja lub infekcja wymagająca dożylnej (IV) antybiotykoterapii przez > 2 kolejne dni w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Dowody aktualnie niekontrolowanych lub objawowych chorób układu krążenia, w tym niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca, przebytej lub objawowej zastoinowej niewydolności serca (klasa III lub wyższa New York Heart Association [NYHA]), niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Słabo kontrolowana lub istotna klinicznie miażdżyca naczyń, w tym angioplastyka, stentowanie serca lub naczyń, w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
• Znana marskość wątroby z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh)
• Klinicznie istotna choroba płuc lub skurcz oskrzeli wymagający intubacji w wywiadzie lub istotna klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1., cyklem 1. leczenia
• Jakakolwiek wcześniejsza historia krwotoku wewnątrzczaszkowego
• Klinicznie istotne znane skazy krwotoczne lub zaburzenia czynności płytek krwi.
• Otrzymywanie leczenia kumadyną/warfaryną
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedury żołądkowo-jelitowe, które w znaczący sposób zakłócają wchłanianie doustne lub tolerancję ibrutynibu, w tym niemożność połykania tabletek/kapsułek
• Jakakolwiek poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która w opinii badacza może potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka
• Wcześniejszy przeszczep narządu litego
• Historia innych nowotworów złośliwych, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników
• Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi lekami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 21 dni od pierwszej zaplanowanej dawki ibrutynibu (cykl 1 dzień -7)
• Znana historia zakażenia wirusem HIV, aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik reakcji łańcuchowej polimerazy HCV kwasu rybonukleinowego [RNA] [PCR]) i/lub aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni wynik testu PCR DNA HBV). Jeżeli przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc) są dodatnie, pacjenta należy zbadać na obecność DNA HBV metodą PCR. Jeżeli przeciwciała HCV są dodatnie, pacjenta należy zbadać na obecność RNA HCV metodą PCR. Kwalifikują się pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał HBc i ujemnym DNA HBV w badaniu PCR. Kwalifikują się pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV i ujemnym RNA HCV w badaniu PCR
• Z badania wyłączone są kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki ibrutynibem lub epkoritamabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ibrutynibem lub epkoritamabem
• Pacjenci z utrzymującą się klinicznie istotną toksycznością stopnia ≥ 2 w wyniku wcześniejszego leczenia