Epcoritamab y tazemetostat para el tratamiento del linfoma folicular de grado I-IIIa en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo procedente de biopsias diagnósticas de tumores

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio.
• Edad: ≥ 18 años
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2
• Linfoma folicular confirmado histológicamente, grados 1-3A
• Enfermedad recidivante/refractaria después de al menos una línea de tratamiento previo para el linfoma
• Linfadenopatía radiológicamente medible (≥ 1,5 cm) o ≥ 1 lesión extraganglionar medible (eje largo > 1,0 cm) en tomografía computarizada o resonancia magnética (MRI)
• Totalmente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) hasta ≤ grado 1 de una terapia anticancerígena previa
• SIN PARTICIPACIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm^3 (NOTA: Se permite el uso de factor de crecimiento para alcanzar el RAN)
• CON COMPROMISO DE LA MÉDULA ÓSEA: RAN ≥ 500/mm^3 (NOTA: Se permite el uso de factor de crecimiento para alcanzar el RAN)
• SIN COMPROMISO DE LA MÉDULA ÓSEA: Plaquetas ≥ 50 000/mm^3 (NOTA: Las transfusiones de plaquetas se realizan dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de plaquetas si la trombocitopenia es secundaria a la afectación de la enfermedad)
• CON COMPROMISO DE LA MÉDULA ÓSEA: Plaquetas ≥ 25 000/mm^3 (NOTA: Las transfusiones de plaquetas se realizan dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de plaquetas si la trombocitopenia es secundaria a la afectación de la enfermedad)
• Bilirrubina total ≤ 2 x límite superior normal (LSN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert o sea secundaria a una enfermedad)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault
• Si no recibe anticoagulantes: índice internacional normalizado (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN; Si está en tratamiento anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN; Si está en terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms (Nota: debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Si es seropositivo para VIH, virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B (VHB), se debe realizar una cuantificación de ácidos nucleicos. La carga viral debe ser indetectable. Los pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral eficaz y que tienen una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Cumple con otros requisitos institucionales y federales para requisitos de títulos de enfermedades infecciosas (Nota: las pruebas de enfermedades infecciosas deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en suero negativa

• El acuerdo de las mujeres en edad fértil debe aceptar abstenerse de tener relaciones heterosexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente (los métodos eficaces se describen a continuación). El período de tiempo para los requisitos anticonceptivos eficaces comienza ≥ 28 días antes de iniciar tazemetostat y durante el transcurso del período de tratamiento del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis de tazemetostat, 4 meses después de la última dosis de epcoritamab o 4 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), la que sea más larga. El potencial fértil se define como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres). Dos métodos eficaces incluyen un método altamente eficaz y un método de barrera.

  • Métodos altamente efectivos:

    • Dispositivo intrauterino (DIU)
    • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
    • Hormonal (detener la ovulación con dos fármacos [estrógeno y progesterona): oral, dentro de la vagina o sobre/debajo de la piel; detener la ovulación con un fármaco solo progesterona: oral, inyectada o sobre/debajo de la piel). NOTA: Debido a la posible interferencia del tazemetostat con los métodos anticonceptivos hormonales, el uso de estos métodos requiere que se agregue un método anticonceptivo de barrera (preferiblemente condón masculino).
    • Ligadura de trompas bilateral
    • Vasectomía de la pareja (si se confirma médicamente que no hay espermatozoides vivos y única pareja sexual)

  • Métodos de barrera:

    • Condón masculino de látex o sintético
    • Diafragma
    • capuchón cervical
• Acuerdo de los hombres para practicar la abstinencia total o aceptar usar un condón de látex o sintético, incluso con una vasectomía exitosa (azoospermia médicamente confirmada), durante el contacto sexual con una mujer en edad fértil desde la primera dosis del fármaco del estudio, durante el tratamiento del estudio (incluido durante las interrupciones de la dosis) y durante 3 meses después de la interrupción del fármaco del estudio. NOTA: Los sujetos masculinos no deben donar semen o esperma de la primera dosis de tazemetostat, durante el tratamiento del estudio (incluso durante las interrupciones de la dosis) y durante 3 meses después de la interrupción de tazemetostat.

Criterios de exclusión:

• Inscripción simultánea en otro estudio de investigación terapéutica.
• Anticuerpos biespecíficos previos o tazemetostato.
• Autotrasplante de células madre dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Alotrasplante de células madre si se complica con la enfermedad de injerto contra huésped activa (EICH) o si se toman agentes inmunosupresores
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia dentro de los 21 días o cinco vidas medias (lo que sea más corto para la terapia sin radiación) antes del día 1 de la terapia del protocolo.
• Agentes inmunosupresores distintos de la prednisolona 20 mg al día o equivalente
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Vacunación con vacunas vivas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Inductores/inhibidores potentes y moderados de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo
• Evidencia actual de afectación del sistema nervioso central por el linfoma
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la NYHA (New York Heart Association), o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio.

• Historia de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo o activo con virus de hepatitis C (VHC) o virus de hepatitis B (VHB)

  • Los participantes que tengan resultados positivos en el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Serán excluidos aquellos que sean PCR positivos

• Infección activa conocida por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo

  • Si un paciente tiene signos/síntomas que sugieren una infección por SARS-CoV-2 o ha tenido una exposición reciente conocida a alguien con infección por SARS-CoV-2, el paciente debe tener una prueba molecular negativa (p. ej., PCR) o 2 pruebas de antígeno negativas. resultados con al menos 24 horas de diferencia, para descartar infección por SARS-CoV-2

    • Nota: Las pruebas de diagnóstico del SARS-CoV-2 deben aplicarse siguiendo los requisitos/recomendaciones locales.

  • Los sujetos que no cumplan con los criterios de elegibilidad para la infección por SARS-CoV-2 no deben pasar la prueba y solo podrán volver a realizar la prueba después de que cumplan con los siguientes criterios de eliminación viral de la infección por SARS-CoV-2:

    • No hay signos/síntomas que sugieran una infección activa por SARS-CoV-2
    • Resultado molecular negativo (p. ej., PCR) o 2 resultados negativos de la prueba de antígeno con al menos 24 horas de diferencia
    • La prueba de SARS-CoV-2 solo se requiere si un paciente tiene signos/síntomas que sugieren una infección por SARS-CoV-2 o ha tenido una exposición reciente conocida a alguien con infección por SARS-CoV-2. Los pacientes que se ajusten a esta descripción deben tener una prueba molecular negativa (p. ej., PCR) o 2 resultados negativos de la prueba de antígeno con al menos 24 horas de diferencia para descartar una infección por SARS-CoV-2.
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Infección sistémica activa no controlada
• Cualquier antecedente de neoplasias mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o neoplasia mieloproliferativa (MPN) o cualquier antecedente de leucemia linfoblástica T (T-LBL)/leucemia linfoblástica aguda T (T-ALL) o Leucemia linfoblástica aguda B (LLA-B)

• Otras neoplasias malignas activas. Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Las excepciones son:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 3 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Carcinomas in situ adecuadamente tratados (p. ej., de mama, cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático tratado con estrategia de "observar y esperar" o terapia hormonal
• Incapacidad para tomar medicamentos orales o tener síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (por ejemplo, náuseas, diarrea, vómitos) que pueda afectar la biodisponibilidad de tazemetostat.
• Sólo mujeres: embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)