Epcoritamab e Tazemetostat per il trattamento del linfoma follicolare di grado I-IIIa recidivante o refrattario

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, ove appropriato, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Accordo per consentire l'uso di tessuti d'archivio provenienti da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibili, possono essere concesse eccezioni previa approvazione del ricercatore principale (PI) dello studio
• Età: ≥ 18 anni
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2
• Linfoma follicolare confermato istologicamente, gradi 1-3A
• Malattia recidivante/refrattaria dopo almeno una linea di precedente terapia per linfoma
• Linfoadenopatia misurabile radiologicamente (≥ 1,5 cm) o ≥ 1 lesione extranodale misurabile (asse lungo > 1,0 cm) alla TC o alla risonanza magnetica (MRI)
• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (eccetto l'alopecia) fino al grado ≤ 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale
• SENZA COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3 (NOTA: è consentito l'uso del fattore di crescita per raggiungere l'ANC)
• CON COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO: ANC ≥ 500/mm^3 (NOTA: è consentito l'uso del fattore di crescita per raggiungere l'ANC)
• SENZA COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO: piastrine ≥ 50.000/mm^3 (NOTA: le trasfusioni di piastrine avvengono entro 14 giorni dalla valutazione delle piastrine se la trombocitopenia è secondaria al coinvolgimento della malattia)
• CON COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO: Piastrine ≥ 25.000/mm^3 (NOTA: le trasfusioni di piastrine avvengono entro 14 giorni dalla valutazione delle piastrine se la trombocitopenia è secondaria al coinvolgimento della malattia)
• Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia affetto dalla malattia di Gilbert o sia secondario a una malattia)
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• Se non si assumono anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN; Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Se non si assumono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN; Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms (Nota: da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Se sieropositivo per HIV, virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV), è necessario eseguire la quantificazione dell'acido nucleico. La carica virale non deve essere rilevabile. Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi
• Soddisfa altri requisiti istituzionali e federali per i requisiti sui titoli delle malattie infettive (nota: test sulle malattie infettive da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero negativo

• L'accordo delle donne in età fertile deve accettare di astenersi da rapporti eterosessuali o di utilizzare due metodi efficaci di controllo delle nascite contemporaneamente (metodi efficaci descritti di seguito). Il periodo di tempo necessario per garantire la necessità di un contraccettivo efficace inizia ≥ 28 giorni prima di iniziare tazemetostat e per il corso del periodo di trattamento in studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat, 4 mesi dopo l'ultima dose di epcoritamab o 4 mesi dopo l'assunzione di tazemetostat. ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale sia la più lunga. Il potenziale fertile è definito come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non privi di mestruazioni per > 1 anno (solo donne). Due metodi efficaci includono un metodo altamente efficace e un metodo barriera.

  • Metodi altamente efficaci:

    • Dispositivo intrauterino (IUD)
    • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
    • Ormonale (arresto dell'ovulazione con due farmaci [estrogeni e progesterone]: orale, intravaginale o sopra/sotto la pelle; arresto dell'ovulazione con un farmaco a base di solo progesterone: orale, iniettato o sopra/sotto la pelle). NOTA: a causa della potenziale interferenza del tazemetostat con i metodi contraccettivi ormonali, l'uso di questi metodi richiede l'aggiunta di un metodo contraccettivo di barriera (preferibilmente preservativo maschile)
    • Legatura tubarica bilaterale
    • Vasectomia del partner (se confermato dal punto di vista medico, non sono presenti spermatozoi vivi e l'unico partner sessuale)

  • Metodi di barriera:

    • Preservativo maschile in lattice o sintetico
    • Diaframma
    • Tappo cervicale
• Accordo da parte dei maschi di praticare l'astinenza completa o di accettare di utilizzare un preservativo in lattice o sintetico, anche dopo una vasectomia riuscita (azoospermia confermata dal punto di vista medico), durante il contatto sessuale con una donna in età fertile dalla prima dose del farmaco in studio, durante il trattamento in studio (incluso durante le interruzioni della dose) e per 3 mesi dopo l’interruzione del farmaco in studio. NOTA: i soggetti di sesso maschile non devono donare seme o sperma dalla prima dose di tazemetostat, durante il trattamento in studio (incluse durante le interruzioni della dose) e per 3 mesi dopo l'interruzione di tazemetostat

Criteri di esclusione:

• Iscrizione simultanea a un altro studio sperimentale terapeutico
• Precedenti anticorpi bispecifici o tazemetostat
• Trapianto autologo di cellule staminali entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Trapianto allogenico di cellule staminali se complicato da malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) o se in terapia con agenti immunosoppressori
• Chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, immunoterapia entro 21 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia il periodo più breve per la terapia diversa dalla radioterapia) prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Agenti immunosoppressori diversi dal prednisolone 20 mg al giorno o equivalenti
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Vaccinazione con vaccini vivi entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Induttori/inibitori forti e moderati del CYP3A4 nei 14 giorni precedenti il ​​giorno 1 della terapia del protocollo
• Evidenza attuale del coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, come aritmia non controllata o insufficienza cardiaca di classe III-IV della NYHA (New York Heart Association), o storia di infarto miocardico, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dallo screening
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'agente in studio

• Storia di virus dell'immunodeficienza umana attivo (HIV) o attivo con virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV)

  • I partecipanti positivi all'anticorpo core dell'epatite B, all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo dell'epatite C devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'iscrizione. Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR

• Infezione attiva nota da sindrome respiratorio acuto grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

  • Se un paziente presenta segni/sintomi suggestivi di infezione da SARS-CoV-2 o ha avuto un recente contatto noto con qualcuno affetto da infezione da SARS-CoV-2, il paziente deve avere un test molecolare (ad esempio PCR) negativo o 2 test antigenici negativi risultati ad almeno 24 ore di distanza, per escludere l’infezione da SARS-CoV-2

    • Nota: i test diagnostici SARS-CoV-2 devono essere applicati seguendo i requisiti/raccomandazioni locali

  • I soggetti che non soddisfano i criteri di ammissibilità dell'infezione da SARS-CoV-2 devono essere sottoposti a screening e possono essere sottoposti nuovamente a screening solo dopo aver soddisfatto i seguenti criteri di eliminazione virale dell'infezione da SARS-CoV-2:

    • Nessun segno/sintomo indicativo di infezione attiva da SARS-CoV-2
    • Risultato molecolare negativo (ad es. PCR) o 2 risultati negativi del test dell'antigene ad almeno 24 ore di distanza
    • Il test SARS-CoV-2 è richiesto solo se un paziente presenta segni/sintomi suggestivi di infezione da SARS-CoV-2 o ha avuto un recente contatto noto con qualcuno con infezione da SARS-CoV-2. I pazienti che soddisfano questa descrizione devono avere un test molecolare negativo (ad esempio PCR) o 2 risultati negativi del test antigenico ad almeno 24 ore di distanza l'uno dall'altro, per escludere l'infezione da SARS-CoV-2
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Infezione sistemica attiva incontrollata
• Qualsiasi storia precedente di neoplasie mieloidi, inclusa sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) o neoplasia mieloproliferativa (MPN) o qualsiasi storia precedente di leucemia linfoblastica T (T-LBL)/leucemia linfoblastica acuta T (T-ALL) o Leucemia linfoblastica acuta di tipo B (LLA B)

• Altra neoplasia attiva. Sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. Le eccezioni sono:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente da ≥ 3 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso
  • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna (melanoma in situ) adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad es. Mammella, cervice, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia
  • Carcinoma della prostata asintomatico gestito con la strategia "guarda e aspetta" o con terapia ormonale
• Impossibilità di assumere farmaci per via orale o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale non controllata (ad es. nausea, diarrea, vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di tazemetostat
• Solo donne: in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)