Un estudio de niraparib en combinación con abemaciclib para el tratamiento de la línea tardía del cáncer de ovario (ensayo Nichol) (NICHOL)

Criterios de inclusión:

• Ha leído y comprende el formulario de consentimiento informado y ha dado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de estudio.
• Edad> 18 años
• Esperanza de vida de al menos 3 meses
• Cáncer de ovario epitelial, primario peritoneal o de Falopio confirmado histológicamente
• Cáncer de ovario epitelial recurrente confirmado, peritoneal primario o de trompa de Falopio para el cual no hay un tratamiento conocido o establecido disponible con intención curativa.
• Capaz de proporcionar tejido tumoral archivado; (formalina fija-parafina incrustada (FFPE) muestra de tumor o un mínimo de 20 portaobjetos sin tincar para la elegibilidad del estudio.

Nota: Si el tejido archivado no está disponible, el paciente debe estar dispuesto a someterse a una biopsia tumoral en la detección si es médicamente factible.

• Los pacientes deben haber completado al menos 2 regímenes de quimioterapia anteriores para la enfermedad sensible al platino (> 6 meses). Los pacientes deben haber completado su último régimen de terapia> 4 semanas antes del inicio del tratamiento y tener una confirmación radiológica de la enfermedad de progresión.
• Los pacientes podrían haber recibido terapia de mantenimiento con un PARPI, pero deben permanecer sensibles a la quimioterapia basada en platino, basada en la respuesta radiológica o CA-125 a su curso más reciente de quimioterapia basada en platino (carboplatino, cisplatino u oxaliplatino) o han demostrado enfermedad progresiva mientras toman un inhibidor de PARP como una terapia previa previa. No se requiere respuesta al inhibidor anterior de PARP.
• La terapia PARP anterior podría haberse administrado como tratamiento para la enfermedad recurrente o como mantenimiento después del tratamiento previo.
• Los pacientes deben tener o aceptar someterse a pruebas de HRD tumorales y pruebas somáticas de estado de Brcamut en la detección.
• Los pacientes deben aceptar someterse a muestras de sangre durante la detección y al final del tratamiento para el análisis citogenético.
• Pacientes de fase 2 solamente: presencia de enfermedad medible de acuerdo con los criterios recist v1.1 según lo evaluados localmente por los investigadores.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento (PS) Puntuación de 0-1.
• Cuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/L (dentro de los 14 días posteriores al inicio de los medicamentos de estudio).
• Hemoglobina (HGB)> 9 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 14 días (dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco de estudio).
• Plaquetas> 100,000/L (dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco de estudio) sin transfusión de plaquetas en los últimos 14 días.
• Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤ 2.5 x Límite superior de las metástasis hepáticas conocidas (ULN) o ≤ 5 x si se conocen metástasis (dentro de los 14 días posteriores al inicio de los medicamentos de estudio).
• Bilirrubina sérica dentro de los límites normales (WNL) o ≤ 1.5 x Uln en pacientes con metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 2.0 x Uln con bilirrubina directa WNL en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado (dentro de los 14 días posteriores al inicio de los medicamentos de estudio).
• Los pacientes deben haber calculado o medido el aclaramiento de creatinina de ≥ 50 ml/min según Cockroft-Gault.
• La voluntad y la capacidad de cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Las mujeres con potencial de hijos deben tener una prueba negativa de embarazo (suero) dentro de los 3 días previos a comenzar el medicamento del estudio. Tanto los hombres como las mujeres deben aceptar un control de natalidad adecuado si la concepción es posible durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis; En este caso, los pacientes deben realizar una prueba de embarazo mensual durante la duración del estudio. Se considera que las pacientes femeninas no son de potencial de hijos si tienen antecedentes de ligadura de tubales o histerectomía o son posmenopáusicas con un mínimo de 1 año sin menstruaciones.

Los métodos que pueden lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta se consideran métodos de anticonceptivos altamente efectivos. Tales métodos incluyen:

• La anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestógeno) asociado con la inhibición de la ovulación:

  • oral;
  • intravaginal;
  • transdérmico

• anticoncepción hormonal de progestógeno solo asociada con la inhibición de la ovulación:

  • oral;
  • inyectable;
  • implantable.
• dispositivo intrauterino (DIU);
• Sistema de liberación de hormonas intrauterinas (IUS);
• oclusión bilateral tubárica;
• socio vasectomizado;
• Abstinencia sexual.

Criterios de inclusión adicionales:

- Los pacientes deben aceptar no donar sangre durante el estudio o durante 90 días después de la última dosis de tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluidos los agentes inmunológicos administrados dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco de estudio
• Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días de tratamiento de estudio inicial, o procedimientos quirúrgicos menores <7 días. No se requiere ventana de línea de tiempo para la colocación del puerto a la cena.
• Los pacientes que recibieron radioterapia deben haber completado y recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización.
• Historia de cualquier toxicidad hematológica ≥ Grado 3 debido a quimioterapia previa que persistió durante más de 4 semanas.
• El paciente tiene hipertensión no controlada según CTCAE v. 5.0
• Grado> 1 Toxicidad de la terapia previa (excepto la alopecia o la anorexia) que contraindica el inicio del nuevo tratamiento.
• El paciente tiene la incapacidad de tragar medicamentos orales o pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio. Nota: El paciente puede no tener un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) o recibir una nutrición parenteral total (TPN).
• Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC) que no sean metástasis cerebrales tratadas neurológicamente estables, definidas como metástasis que no tienen evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 28 días después del tratamiento (incluida la radioterapia cerebral). Debe estar fuera de cualquier corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes de la inscripción.
• Asunción crónica de fármacos u otros productos con un índice terapéutico estrecho y se sabe que son sustratos CYP3A4, o fármacos u otros productos que se conocen por ser inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP3A4, que no se pueden suspender 2 semanas antes del día -3 de la dosis y retenido durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. La administración conjunta de Aprepitant o Fosaprepitant durante este estudio está prohibida.
• Las preparaciones herbales no están permitidas durante todo el estudio. Estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: Wort de San Juan, Kava, Ephedra (Mahung), Gingko Biloba, deshidroepiandrosterona (DHEA), Yohimbe, Saw Palmetto y Ginseng, Grapefruit y Seville Orange. Los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos herbales al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier hipersensibilidad o contraindicación conocida a los componentes de los medicamentos del estudio.
• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o dentro de los últimos 6 meses: a. Angina inestable pectoris; b. Insuficiencia cardíaca congestiva; do. Infarto agudo de miocardio; d. Anormalidad de conducción no controlada con marcapasos o medicamentos; mi. Las arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (pacientes con fibrilación auricular controlada por velocidad crónica son elegibles en ausencia de otras anormalidades cardíacas).
• El paciente tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluido, entre otros, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco repentino.
• Evidencia de intervalo QT corregido (específicamente QTC calculado utilizando la fórmula de Fridericia [QTCF])> 470 ms de un solo electrocardiograma (ECG) realizado en la entrada del estudio o síndrome QT largo o adquirido o adquirido.
• El paciente tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea severa al reposo o que requeriría una terapia de oxígeno, deterioro renal severo [E.G. El aclaramiento estimado de creatinina <30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucra el estómago o intestino pequeño, o la enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una condición crónica preexistente que resulta en diarrea de grado 2 o superior de grado basal).
• Embarazada o lactancia. Las pacientes femeninas no deben amamantar ni almacenar leche dentro de los 30 días posteriores a la recepción de la dosis final de niraparib y abemaciclib.
• Infección activa grave en el momento de la entrada del estudio, u otra condición médica subyacente grave que afectaría la capacidad del paciente para recibir tratamiento de estudio.
• Presencia de otros cánceres invasivos activos (a excepción de los carcinomas in situ tratados definitivamente [p. Ej. Mama, cuello uterino, vejiga, melanoma de la piel] o carcinoma basal o de células escamosas de la piel) en los últimos 24 meses.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permiten el cumplimiento del protocolo.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o con características sugestivas de MDS/AML.
• Trasplante de médula ósea alogénica previa o trasplante de sangre de doble cordón umbilical doble (DUCBT).
• Historia de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• Historial Infección activa de HBV o VHC. Los pacientes cuya enfermedad se controla bajo terapia antiviral son elegibles. Las pruebas de VHB o VHC no son necesarias a menos que se indique clínicamente.
• Historia de accidente cerebrovascular, Pres (Síndrome de encefalopatía reversible posterior), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda no tratada (TVP) en los últimos 6 meses.
• El paciente ha recibido un tratamiento experimental en un ensayo clínico en los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la aleatorización, o actualmente se inscribe en cualquier otro tipo de investigación médica (por ejemplo: dispositivo médico) juzgado por el patrocinador que no es científica o médicamente compatible con este estudio.
• Embarazada o lactancia. Las pacientes femeninas no deben amamantar o almacenar leche durante el tratamiento del estudio y dentro de los 30 días posteriores a la recepción de la dosis final de niraparib y abemaciclib.