Uno studio di Niraparib in combinazione con abemaciclib per il trattamento in ritardo del carcinoma ovarico (studio Nichol) (NICHOL)

Criteri di inclusione:

• Ha letto e compreso il modulo di consenso informato e ha dato il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio.
• Età> 18 anni
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Ovarico epiteliale istologicamente confermato, peritoneale primario o tubo di Falloppio
• Ovarico epiteliale ricorrente confermato, peritoneale primario o tubo di Falloppio per il quale non è disponibile un trattamento noto o consolidato con intento curativo.
• In grado di fornire tessuto tumorale archiviato (FFPE (FFPE) di un campione tumorale incorporato (FFPE) incorporato (FFPE) o un minimo di 20 vetrini non macchiati è necessario per l'idoneità allo studio.

Nota: se il tessuto archiviato non è disponibile, il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una biopsia tumorale allo screening se possibile.

• I pazienti devono aver completato almeno 2 precedenti regimi di chemioterapia per la malattia sensibile al platino (> 6 mesi). I pazienti devono aver completato il loro ultimo regime di terapia> 4 settimane prima dell'inizio del trattamento e avere una conferma radiologica della malattia di progressione.
• I pazienti avrebbero potuto ricevere la terapia di mantenimento con un PARPI, ma devono rimanere sensibili alla chemioterapia a base di platino, in base alla risposta radiologica o CA-125 al loro più recente corso di chemioterapia a base di platino (carboplatino, cisplatino o oxaliplatino) o hanno dimostrato una malattia progressiva mentre assume un inibitore della PARP come una terapia precedente. La risposta all'inibitore PARP precedente non è richiesta.
• La terapia PARP precedente avrebbe potuto essere somministrata come trattamento per la malattia ricorrente o come mantenimento dopo un trattamento precedente.
• I pazienti devono avere o accettare di sottoporsi a test tumorali delle risorse umane e test somatici sullo stato BRCAMUT allo screening.
• I pazienti devono accettare di sottoporsi a campioni di sangue durante lo screening e alla fine del trattamento per l'analisi citogenetica.
• Solo pazienti di fase 2: presenza di malattie misurabili secondo i criteri di RECIST V1.1 valutati a livello locale dagli investigatori.
• Punteggio dello stato delle prestazioni (PS) del gruppo di oncologia cooperativa orientale (PS) di 0-1.
• Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1500/L (entro 14 giorni dall'inizio dei farmaci di studio).
• Emoglobina (HGB)> 9 g/dL senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni (entro 14 giorni dall'iniziazione di farmaci di studio).
• Piastrine> 100.000/L (entro 14 giorni dall'inizio dei farmaci di studio) senza trasfusione di piastrine negli ultimi 14 giorni.
• Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x Limite superiore di normale (ULN) o ≤ 5 x ULN se notate metastasi epatiche (entro 14 giorni dall'inizio dei farmaci di studio).
• Bilirubina sierica entro limiti normali (WNL) o ≤ 1,5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 2,0 x ULN con WNL di bilirubina diretta in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata (entro 14 giorni dall'inizio dei farmaci in studio).
• I pazienti dovrebbero aver calcolato o misurato la clearance della creatinina di ≥ 50 ml/min secondo Cockroft-Gault.
• Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
• Le donne del potenziale che portano i bambini devono avere un test di gravidanza negativo (siero) entro 3 giorni prima di iniziare il farmaco dello studio. Sia i maschi che le femmine devono concordare un adeguato controllo delle nascite se il concepimento è possibile durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose; In questo caso, i pazienti devono fare un test di gravidanza mensile per la durata dello studio. Si considera che le pazienti femminili non abbiano un potenziale grave per bambini se hanno una storia di legatura tubale o isterectomia o sono post-menopausa con un minimo di 1 anno senza mestruazioni.

I metodi che possono ottenere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto sono considerati metodi di controllo delle nascite altamente efficaci. Tali metodi includono:

• Contraccezione ormonale combinata (estrogeni e progestinici) associati all'inibizione dell'ovulazione:

  • orale;
  • intravaginale;
  • transdermico

• Contraccezione ormonale solo a progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione:

  • orale;
  • iniettabile;
  • impiantabile.
• dispositivo intrauterino (IUD);
• Sistema di rilascio di ormoni intrauterini (IUS);
• occlusione tubo bilaterale;
• partner vasectomizzato;
• astinenza sessuale.

Criteri di inclusione aggiuntivi:

- I pazienti devono accettare di non donare sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, compresi gli agenti immunologici somministrati entro 4 settimane prima della prima dose di farmaco di studio
• Procedure chirurgiche principali ≤ 28 giorni di trattamento dello studio iniziale o procedure chirurgiche minori <7 giorni. Nessuna finestra della sequenza temporale richiesta per il posizionamento della port-a-gath.
• I pazienti che hanno ricevuto radioterapia devono aver completato e completamente recuperati dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di lavaggio di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione.
• Storia di qualsiasi tossicità ematologica di grado 3 ≥ 3 a causa della precedente chemioterapia che persisteva per più di 4 settimane.
• Il paziente ha ipertensione incontrollata secondo CTCAE v. 5.0
• Grado> 1 tossicità da una terapia precedente (tranne l'alopecia o l'anoressia) che controindia il nuovo trattamento.
• Il paziente ha l'incapacità di ingoiare i farmaci orali o i pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco di studio. Nota: il paziente potrebbe non avere un tubo per gastrostomia endoscopica (PEG) o ricevere una nutrizione parenterale totale (TPN).
• Malattia del sistema nervoso centrale noto (SNC) diverse dalle metastasi cerebrali neurologicamente stabili e trattate, definite come metastasi che non hanno evidenza di progressione o emorragia per almeno 28 giorni dopo il trattamento (compresa la radioterapia cerebrale). Deve essere fuori dai corticosteroidi sistemici per il trattamento delle metastasi cerebrali per almeno 14 giorni prima dell'iscrizione.
• Assunzione cronica di farmaci o altri prodotti con uno stretto indice terapeutico e noto per essere substrati del CYP3A4, o farmaci o altri prodotti noti per essere da moderati a forti inibitori/induttori del CYP3A4 che non possono essere interrotti 2 settimane prima del giorno -3 di dosaggio e trattenuti durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultimo farmaco dose di studio. È vietata la co-somministrazione di Aprepitant o Fosaprepitant durante questo studio.
• I preparativi a base di erbe non sono ammessi durante lo studio. Questi farmaci a base di erbe includono ma non si limitano a: St. John's Wort, Kava, Efedra (Mahung), Gingko Biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), Yohimbe, Viso Palmetto e Ginseng, Pumofruit e Seville Orange. I pazienti dovrebbero smettere di usare questi farmaci a base di erbe almeno 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
• Qualsiasi ipersensibilità o controindicazione nota ai componenti dei farmaci di studio.
• Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi: a. Angina pectoris instabile; B. Insufficienza cardiaca congestizia; C. Infarto miocardico acuto; D. Anomalia di conduzione non controllata con pacemaker o farmaci; e. Significative aritmie ventricolari o sopraventricolari (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica controllata in assenza di altre anomalie cardiache).
• Il paziente ha una storia personale di una delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluso, ma non limitato a tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
• Evidenza dell'intervallo QT corretto (in particolare QTC calcolato usando la formula della frigo [QTCF])> 470 msec da un singolo elettrocardiogramma (ECG) eseguito all'ingresso dello studio o sindrome QT congenita o acquisita.
• Il paziente ha condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, nel giudizio dell'investigatore, impedirebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, dispnea grave a riposo o che richiedeva la terapia di ossigeno, grave insufficienza renale [ad es. Clearance di creatinina stimata <30 ml/min], storia della resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino
• Incinta o all'allattamento al seno. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare o conservare il latte entro 30 giorni dalla ricezione della dose finale di niraparib e abemaciclib.
• Grave infezione attiva al momento dell'ingresso dello studio o un'altra grave condizione medica sottostante che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere un trattamento di studio.
• Presenza di altri tumori invasivi attivi (ad eccezione dei carcinomi in situ trattati definitivamente [ad es. Bammario, cervice, vescica, melanoma cutaneo] o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle) negli ultimi 24 mesi.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o con caratteristiche che suggeriscono MDS/AML.
• Precedente trapianto di midollo osseo alogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (DUCBT).
• Storia della infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia Infezione Active HBV o HCV. I pazienti la cui malattia è controllata sotto terapia antivirale sono ammissibili. Il test per HBV o HCV non è necessario se non clinicamente indicato.
• Storia dell'incidente cerebrovascolare, Pres (sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore), embolia polmonare o trombosi venosa profonda non trattata (TVT) negli ultimi 6 mesi.
• Il paziente ha ricevuto un trattamento sperimentale in una sperimentazione clinica negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della randomizzazione o è attualmente iscritta a qualsiasi altro tipo di ricerca medica (ad esempio: dispositivo medico) giudicato dallo sponsor non essere scientificamente o medicamente compatibile con questo studio.
• Incinta o all'allattamento al seno. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare o conservare il latte durante il trattamento dello studio e entro 30 giorni dalla ricezione della dose finale di niraparib e abemaciclib.