Acalabrutinib para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres >= 18 años de edad
• Diagnóstico de CLL/SLL que cumple con los criterios definidos por los criterios del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (iWCLL) de 2018
• Pacientes con LLC con intolerancia cardíaca al tratamiento actual con ibrutinib según lo definido por FA u otras arritmias cardíacas. Se excluirán otras intolerancias relacionadas con ibrutinib.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (independiente del apoyo del factor de crecimiento en el momento de la selección, a menos que se deba a afectación de la médula por CLL/SLL y/o trombocitopenia inmunitaria relacionada con la enfermedad. Si las citopenias se deben a una enfermedad de la médula ósea, se permite cualquier grado de citopenias. Se excluyen pacientes con citopenias autoinmunes activas no controladas)
• Plaquetas >= 30 000/mm^3 (independiente del apoyo del factor de crecimiento en el momento de la selección, a menos que se deba a afectación de la médula por CLL/SLL y/o trombocitopenia inmunitaria relacionada con la enfermedad. Si las citopenias se deben a una enfermedad de la médula ósea, se permite cualquier grado de citopenias. Se excluyen pacientes con citopenias autoinmunes activas no controladas)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (LSN) (excepto el síndrome de Gilbert) (en el momento de la selección)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x LSN (en el momento de la selección)

• Aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 (en la proyección)

  • Utilizando el aclaramiento de creatinina de 24 horas o la ecuación de Cockcroft-Gault modificada
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que sean sexualmente activas deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante 2 días después de la última dosis de acalabrutinib.
• Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio.
• Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para utilizar información de salud protegida.

Criterios de exclusión:

• Exposición previa a acalabrutinib para la cohorte primaria y exposición previa al inhibidor de BTK para la cohorte piloto
• Presencia de mutación C481S o mutación PCLG2
• Progresión de la enfermedad con ibrutinib

• Historia de malignidad previa que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de resultados, excepto lo siguiente:

  • Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel tratado curativamente o carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de próstata en cualquier momento antes del estudio.
  • Otros cánceres no especificados anteriormente que hayan sido tratados curativamente mediante cirugía y/o radioterapia de los cuales el sujeto esté libre de enfermedad durante >= 3 años sin tratamiento adicional
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como miocarditis previa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio previo documentado (es decir, no autoinformado), miocardiopatía infiltrativa conocida (p. ej. sarcoidosis cardíaca, amiloidosis cardíaca, etc.) o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo define la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Nota: Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse en el estudio
• Alotrasplante previo de células madre
• Trasplante cardíaco previo
• Medicamentos antiinflamatorios sistémicos o no cancerosos (es decir, esteroides)
• Contradicciones con la resonancia magnética: implante metálico no compatible, peso > 300 libras (lbs.) (límite del escáner de resonancia magnética), claustrofobia grave, enfermedad renal avanzada o terminal (ESRD) (contraindicación para el gadolinio), embarazo, discapacidades cognitivas que puedan afectar la capacidad para cumplir con las instrucciones o dar consentimiento informado
• Tiene dificultad o no puede tragar medicamentos orales o tiene síntomas significativos. Enfermedad gastrointestinal que limitaría la absorción de medicamentos orales.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH o cualquier infección significativa activa (p. ej., bacteriana, viral o fúngica), incluidos sujetos con reacción en cadena de la polimerasa [PCR] de citomegalovirus [CMV] ácido desoxirribonucleico [ADN] positiva)
• Historia conocida de hipersensibilidad o anafilaxia a los fármacos del estudio, incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
• Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
• AIHA (anemia hemolítica autoinmune) o PTI (púrpura trombocitopénica idiopática) no controlada
• Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses previos al cribado.
• Requiere tratamiento con un inhibidor/inductor potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Está prohibido el uso de inhibidores potentes de CYP3A dentro de 1 semana o inductores potentes de CYP3A dentro de 3 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas equivalentes de la vitamina K.
• Tiempo de protrombina (PT)/cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) (en ausencia de anticoagulante lúpico) > 2 x LSN
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Nota: Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones y que cambian a antagonistas de los receptores H2 o antiácidos son elegibles para inscribirse en este estudio.
• Antecedentes de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Recibió una vacuna con virus vivo dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes o leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada en curso
• Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

• Estado serológico de hepatitis B o C:

  • Los sujetos que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa y deben estar dispuestos a someterse a una prueba de PCR de ADN durante el estudio para ser elegible. Se excluirán aquellos que sean HBsAg positivo o PCR de hepatitis B positiva.
  • Los sujetos que tengan anticuerpos positivos contra la hepatitis C deberán tener un resultado de PCR negativo para ser elegibles. Se excluirán aquellos que sean positivos a la PCR de hepatitis C.
• Lactancia o embarazo
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.