Evaluación del papel de la IL-17 como orquestador de la diafonía central-periférica en los síntomas depresivos (ELATE)
Los investigadores buscan una comprensión clínicamente viable de los mecanismos que subyacen a la depresión en el contexto de enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID), proporcionadas por un estudio de intervención inmune enfocado que examina los circuitos cerebrales utilizando imágenes de última generación en el contexto de una interceptación inmune terapéutica exquisitamente específica en enfermedad inmune humana.
La concentración de glutamato en la NAcc se correlacionará positivamente con la magnitud de la respuesta inflamatoria y se verá atenuada por la inhibición de IL-17A. En última instancia, esto se asociará con una mejora de los síntomas depresivos.
La fuerza del acoplamiento entre los sistemas temprano y tardío se atenuará en el contexto de la inflamación impulsada por IL-17A y se correlacionará con un comportamiento de cambio menos frecuente después de resultados negativos y, en última instancia, síntomas depresivos. Este acoplamiento se restablecerá tras el antagonismo de IL-17.
Los pacientes cuyos síntomas depresivos se benefician más del antagonismo de IL-17A exhibirán una mayor conectividad funcional en estado de reposo y específica de la tarea entre Th-NAcc.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Aproximadamente el 30-40% de los pacientes con enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID), como la enfermedad psoriásica, experimentan depresión. Estos síntomas afectan negativamente los resultados clínicos, la calidad de vida y la adherencia al tratamiento. Cada vez hay más pruebas de que la inflamación periférica puede contribuir a los orígenes de la depresión. En particular, a) la estimulación de la inflamación en fase activa da como resultado síntomas depresivos remitentes-recurrentes b) la conectividad neuronal anormal relacionada con esta depresión se correlaciona con la inflamación periférica y c) las terapias biológicas dirigidas a componentes específicos de la inflamación periférica (citocinas) mejoran los síntomas depresivos.
En esta propuesta, la enfermedad psoriásica (PsD), que abarca tanto la psoriasis como la PsA, será nuestro ejemplo de IMID. En esta afección, el eje de citocinas IL-23/IL-17 es fundamental para la patogénesis, como lo demuestra la aplicación exitosa de inhibidores de esta vía. Además, este eje también se ha implicado recientemente en la neurobiología de la depresión en estudios tanto preclínicos como clínicos.
Los investigadores tienen como objetivo descubrir los mecanismos que subyacen a la depresión en el contexto de las IMID, mediante un estudio de intervención inmune enfocado que examina los circuitos cerebrales utilizando imágenes de última generación en el contexto de una interceptación inmune terapéutica exquisitamente específica en enfermedades inmunes humanas.
El fundamento de este estudio es utilizar esta intervención inmune terapéutica específica para aprovechar la comprensión mecanicista de los cambios cerebrales que impulsan los síntomas depresivos. Estudios anteriores en animales han demostrado claramente los efectos nocivos de las citocinas proinflamatorias sobre el funcionamiento neuronal. Los investigadores integrarán la terapia actual con tecnologías innovadoras de neuroimagen para obtener datos por primera vez en humanos que hasta ahora solo habían sido posibles en estudios con animales.
Las herramientas de intervención propuestas en este documento (secukinumab, bimekizumab o Ixekizumab) son inhibidores de IL-17 autorizados para el tratamiento de la PsO y la PsA activas. Secukinumab, bimekizumab e ixekizumab se utilizan ampliamente en la práctica clínica a nivel mundial y en todo el Reino Unido como fármaco antirreumático modificador de enfermedades biológicas (FAME) de primera/segunda línea, de acuerdo con el NICE nacional/internacional (TA350, TA445, TA723, TA916, TA442, TA537) recomendaciones de tratamiento. Secukinumab se administra mediante inyección subcutánea autoadministrada semanalmente durante las primeras cinco semanas de tratamiento y posteriormente mediante inyecciones de mantenimiento mensuales. Bimekizumab se administra mediante inyección subcutánea autoadministrada 4 veces por semana, mientras que Ixekizumab se administra mediante inyección subcutánea autoadministrada 2 o 4 veces por semana. Normalmente, los síntomas depresivos se atenúan a las pocas semanas de iniciar la terapia. Los datos de estudios anteriores indican un efecto beneficioso del antagonismo de IL17 sobre los síntomas depresivos, pero aún no se ha explorado el mecanismo de acción.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Maxine Arnott, BSc
- Número de teléfono: 07890 059695
- Correo electrónico: Maxine.Arnott@glasgow.ac.uk
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Neil Basu, MD, PhD
- Correo electrónico: neil.basu@glasgow.ac.uk
Ubicaciones de estudio
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Scotland
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Glasgow, Scotland, Reino Unido, G51 4TF
- Reclutamiento
- Queen Elizabeth University Hospital
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Contacto:
- Maxine Arnott
- Número de teléfono: 07890059695
- Correo electrónico: maxine.arnott@glasgow.ac.uk
-
Sub-Investigador:
- Neil Basu, MD, PhD
-
Investigador principal:
- Jonathan Cavanagh, MD
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adultos ≥18 años < 75 años
- Diagnóstico de PsO o PsA, realizado por un dermatólogo o reumatólogo.
- Seleccionado para iniciar secukinumab/bimekizumab/Ixekizumab como parte de su atención clínica estándar por su equipo de dermatología habitual para PsO o equipo clínico de reumatología para PsA de acuerdo con la licencia para secukinumab/bimekizumab/Ixekizumab y los criterios NICE/SMC.
- No hay contraindicaciones para la resonancia magnética (por ejemplo, fragmentos de metal o dispositivos implantables no compatibles con la resonancia magnética). (No se obtendrán imágenes de rayos X adicionales para verificar la colocación de fragmentos de metal o clips in situ. Se pueden utilizar imágenes existentes para comprobar posibles contraindicaciones)
- Completar satisfactoriamente el examen de seguridad prebiológico estándar (que incluye, entre otros, exclusión de infección de tuberculosis latente de acuerdo con el protocolo local, radiografía de tórax, examen de VIH negativo, anticuerpo de examen de hepatitis negativo, antígeno de superficie de hepatitis B negativo [Hep B sAg] ] y anticuerpo anti-núcleo de la hepatitis B negativo [Hep B cAb])
- Uso reciente (pero no dentro de las 4 semanas anteriores al inicio) de inyecciones de esteroides intramusculares o intraarticulares
- Las mujeres en edad fértil (WoCBP) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del estudio. Se proporciona más información en el apéndice 1.
- Dispuesto a participar y dar consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito
- Deterioro físico grave (p. ej., ceguera, sordera, paraplejía).
- Infecciones activas clínicamente importantes, p. tuberculosis activa
- Historia de enfermedad inflamatoria intestinal.
- Embarazada o amamantando
- Claustrofobia severa que impide la resonancia magnética
- Contraindicaciones para la resonancia magnética 7T (implantes metálicos en los oídos, cabeza o cuello, cejas microbladeadas/tatuadas, fragmentos metálicos en los ojos)
- Enfermedades neurológicas confusas que incluyen EM, accidente cerebrovascular y lesión cerebral traumática
- Exposición previa a inhibidores de IL-17A, IL-17A/F, IL-17R o inhibidores de IL-23 p19/p40 en los últimos 6 meses
- Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes de secukinumab/bimekizumab/ixekizumab.
- Cualquier motivo que, a criterio del investigador, le haga inadecuado para participar en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Enfermedad psoriásica
Abarca tanto la artritis psoriásica como la psoriasis de la peste.
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El equipo de atención estándar determinará la dosis inicial de secukinimab en las semanas 0, 1, 2, 3, 4 y las dosis de mantenimiento.
Será de 150 mg o 300 mg.
Esto será administrado por el equipo del estudio una vez confirmado y se haya realizado la aleatorización para la asignación de secukinimab/placebo.
Otros nombres:
El equipo de atención estándar determinará la dosis inicial de bimkizumab en las semanas 0 y 4 y las dosis de mantenimiento.
Será de 160 mg o 320 mg.
Esto será administrado por el equipo del estudio una vez confirmado y se haya realizado la aleatorización para bimekizumab/placebo.
Otros nombres:
La dosis inicial de Ixekizumab en las semanas 0 y 4 o en las semanas 0, 2 y 4, las dosis de mantenimiento las determinará el equipo de atención estándar.
La dosis inicial será de 160 mg y luego se administrará una dosis de 80 mg 2 o 4 veces por semana.
Esto será administrado por el equipo del estudio una vez confirmado y se haya realizado la aleatorización para la asignación de Ixekizumab/placebo.
Otros nombres:
Se utilizará cloruro de sodio al 0,9% inyectable como placebo.
Se extraerá un volumen de 1 ml en una jeringa de tamaño adecuado y se etiquetará de acuerdo con la práctica estándar en el sitio.
La dosis se administrará mediante inyección subcutánea de acuerdo con el régimen posológico de Secukinumab/Bimekizumab/Ixekizumab.
No se permiten ajustes de dosis.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en la concentración de glutamato en la NAcc medida por 7T MRS.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Cambios en la concentración de glutamato en NAcc medido por 7T MRS, desde la semana 0 a la semana 6 (antes y después del antagonismo de IL17).
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Semana 0 a Semana 6
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diferencias en la amplitud del EEG durante los resultados de respuesta positivos y negativos.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Cambios en la amplitud del EEG entre los sistemas de aprendizaje talámico y NAcc antes y después del antagonismo de IL-17.
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Semana 0 a Semana 6
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Correlación de señales de fMRI con diferencias en la amplitud del EEG.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Señales de resonancia magnética funcional que se correlacionan con la amplitud cambiante del EEG, antes y después del antagonismo de IL17.
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Semana 0 a Semana 6
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambios en la fatiga después del antagonismo de IL-17 usando BRAF Severity
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos utilizando la gravedad de la fatiga de la artritis reumatoide de Bristol (gravedad BRAF).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en la fatiga después del antagonismo de IL-17 usando PROMIS-Fatigue
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos utilizando el Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente: fatiga (PROMIS-Fatigue).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en la hiperalgesia después del antagonismo de IL-17 utilizando la escala de fibromialgia del American College of Rheumatology.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos mediante la escala de fibromialgia del American College of Rheumatology.
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en el dolor después del antagonismo de IL-17 utilizando Pain-NRS.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos mediante la Escala de Calificación Numérica del Dolor (Pain-NRS).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en el dolor después del antagonismo de IL-17 mediante el cuestionario de dolor de McGill.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos mediante el Cuestionario de Dolor de McGill.
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en el dolor después del antagonismo de IL-17 utilizando la intensidad del dolor regional del mapa corporal de Michigan
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos utilizando la intensidad del dolor regional del mapa corporal de Michigan.
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en los trastornos del sueño después del antagonismo de IL-17 utilizando PROMIS: deterioro relacionado con el sueño.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos utilizando el Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente: Deterioro relacionado con el sueño (PROMIS: Deterioro relacionado con el sueño).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en el estado de ánimo después del antagonismo de IL-17 usando HADS.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos mediante la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en el estado de ánimo después del antagonismo de IL-17 usando PROMIS-Depression.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos mediante el Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente: depresión (PROMIS-Depression).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en el estado de ánimo después del antagonismo de IL-17 usando PROMIS-Anxiety.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos mediante el Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente: ansiedad (PROMIS-Anxiety).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en la cognición después del antagonismo de IL-17 mediante el cuestionario de fallas cognitivas.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Síntomas medidos mediante el Cuestionario de fallas cognitivas (CFQ).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica antes y después del antagonismo de IL-17 con DAPSA.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica antes y después del antagonismo de IL-17 medido por la actividad de la enfermedad en la artritis psoriásica (DAPSA).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica antes y después del antagonismo de IL-17 con PsAID-12.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica antes y después del antagonismo de IL-17, medido por el impacto de la enfermedad de la artritis psoriásica (PsAID-12) de 12 ítems.
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica o psoriasis antes y después del antagonismo de IL-17 utilizando PASI.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica antes y después del antagonismo de IL-17 según lo medido por el índice de gravedad y área de psoriasis (PASI)
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica o psoriasis antes y después del antagonismo de IL-17 con BSA.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica antes y después del antagonismo de IL-17 medido por el área de superficie corporal (BSA).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica antes y después del antagonismo de IL-17 utilizando 66/68 Joint Count.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica antes y después del antagonismo de IL-17 medido por el recuento conjunto 66/68.
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con artritis psoriásica antes y después del antagonismo de IL-17 utilizando DLQI.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Cambios en las medidas de actividad de la enfermedad en pacientes con psoriasis antes y después del antagonismo de IL-17 según lo medido por el Índice de calidad de vida en dermatología (DLQI).
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Semana 0 a Semana 6
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Cambios en los biomarcadores inmunes periféricos en pacientes antes y después del antagonismo de IL-17.
Periodo de tiempo: Semana 0 a Semana 6
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Cambios en los biomarcadores inmunes periféricos en pacientes antes y después del antagonismo de IL-17.
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Semana 0 a Semana 6
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jonathan Cavanagh, MD, PhD, University of Glasgow
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades óseas
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Artritis
- Enfermedades Articulares
- Síntomas de comportamiento
- Enfermedades de la columna
- Espondiloartropatías
- Enfermedades De La Piel Papuloescamosa
- Enfermedades de la piel
- Espondiloartritis
- Espondilitis
- Soriasis
- Depresión
- Artritis, Psoriásica
- Agentes dermatológicos
- Ixekizumab
Otros números de identificación del estudio
- GN22MH376
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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