Avaliando o papel da IL-17 como orquestradora da conversa cruzada periférico-central em sintomas depressivos (ELATE)

Aproximadamente 30-40% dos pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas (IMIDs), como a doença psoriásica, apresentam depressão. Esses sintomas afetam negativamente os resultados clínicos, a qualidade de vida e a adesão ao tratamento. Há evidências acumuladas de que a inflamação periférica pode contribuir para as origens da depressão. Em particular, a) a estimulação da inflamação da fase ativa resulta em sintomas depressivos remitentes-recorrentes b) a conectividade neural anormal ligada a esta depressão está correlacionada com a inflamação periférica e c) terapias biológicas direcionadas a componentes específicos da inflamação periférica (citocinas) melhoram os sintomas depressivos.

Nesta proposta, a doença psoriática (PsD), abrangendo tanto a psoríase como a AP, será o nosso exemplo IMID. Nessa condição, o eixo da citocina IL-23/IL-17 é central para a patogênese, como comprovado pela aplicação bem-sucedida de inibidores nessa via. Além disso, este eixo também foi recentemente implicado na neurobiologia da depressão, tanto em estudos pré-clínicos como clínicos.

Os investigadores pretendem descobrir os mecanismos subjacentes à depressão no contexto dos IMIDs, fornecidos por um estudo de intervenção imunológica focado examinando os circuitos cerebrais usando imagens de última geração no contexto de interceptação imunológica terapêutica extremamente específica em doenças imunológicas humanas.

A justificativa para este estudo é usar esta intervenção imunológica terapêutica específica para alavancar a compreensão mecanicista das mudanças cerebrais que impulsionam os sintomas depressivos. Estudos anteriores em animais demonstraram claramente os efeitos deletérios das citocinas pró-inflamatórias no funcionamento neural. Os investigadores irão integrar a terapia atual com tecnologias inovadoras de neuroimagem para obter dados pela primeira vez em humanos que até agora só foram possíveis em estudos com animais.

As ferramentas de intervenção aqui propostas (secuquinumabe, bimequizumabe ou ixequizumabe) são inibidores de IL-17 licenciados para tratamento de PsO e APs ativos. Secuquinumabe, bimequizumabe e ixequizumabe são amplamente utilizados na prática clínica em todo o mundo e em todo o Reino Unido como um medicamento antirreumático modificador de doença biológica de primeira/segunda linha (DMARD), em linha com o NICE nacional/internacional (TA350, TA445, TA723, TA916, TA442, TA537) recomendações de tratamento. O secucinumabe é administrado por injeção subcutânea autoadministrada semanalmente durante as primeiras cinco semanas de tratamento e, posteriormente, por injeções mensais de manutenção. O bimequizumabe é administrado por injeção subcutânea autoadministrada 4 vezes por semana, o ixequizumabe é administrado por injeção subcutânea autoadministrada 2 ou 4 vezes por semana. Normalmente, os sintomas depressivos são atenuados semanas após o início da terapêutica. Dados de estudos anteriores indicam um efeito benéfico do antagonismo da IL17 nos sintomas depressivos, mas o mecanismo de ação ainda não foi explorado.