Zanubrutinib en pacientes con DLBCL y mutación myd88 o muesca o CD5+

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico patológico documentado de DLBCL en cualquier etapa.
• Debe haber documentado la mutación de truncamiento MyD88 L265P, CD79B o Notch1 o ser CD5+ por IHC.
• Edad ≥18 años el día de firmar el formulario de consentimiento informado.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible en la tomografía de tomografía computada por emisión de positrones (TC/PET).
• El paciente no debe haber recibido más de un ciclo de R-CHOP antes de la inscripción. Duración de tiempo entre el primer tratamiento con R-CHOP y el tratamiento de 2º R-CHOP planificado debe variar en no más de 21 días ± 3 días.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento 0-2.

• Función adecuada de médula ósea según lo definido por:

  • Cuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1000/mm3, a excepción de los pacientes con afectación de la médula ósea en la que ANC debe ser ≥500/mm3.
  • Plaquetas ≥75,000/mm3, excepto los pacientes con afectación de la médula ósea en la que el recuento de plaquetas debe ser ≥30,000/mm3.
  • Hemoglobina ≥7 g/dL, después de la transfusión si es necesario

• Función de órganos adecuados definidos como:

  • El aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min según lo estimado por la ecuación Cockcroft-Gault.
  • Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa oxaloacética glutámica sérica y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa piruvica glutámica sérica ≤2.5 × límite superior de lo normal (ULN).
  • Bilirrubina total sérica ≤3 x Uln (excepto los pacientes con síndrome de Gilberts 3G/DL).
• Las mujeres con potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de embarazo en suero dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento.

• Las mujeres de potencial de maternidad y los hombres deben aceptar usar una de las siguientes formas altamente efectivas de control de la natalidad durante el tratamiento y durante 1 mes después de completar el tratamiento del estudio para las mujeres y durante 1 semana después de completar el tratamiento del estudio para los hombres.

  • Anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestógeno):
• oral
• intravaginal

• transdérmico

  • anticoncepción hormonal de progestógeno solo asociada con la inhibición de la ovulación
• oral
• inyectable

• implantable

  • Dispositivo intrauterino (DIU)
  • Sistema de liberación de hormonas intrauterinas (IUS)
  • oclusión de tubales bilateral
  • socio vasectomizado
  • abstinencia heterosexual
• Los pacientes no deben tener alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a los corticosteroides o anticuerpos monoclonales.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y puede comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el cronograma de evaluaciones.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes con linfoma de células B de alto grado con oncogén de mielocitomatosis (MYC) y reordenamientos BCL-2 y/o BCL6.
• Pacientes con metástasis cerebral.
• Pacientes con neuropatía periférica CTCAE Grado ≥2.

• Cualquier enfermedad cardiovascular no controlada o clínicamente significativa, incluida la siguiente:

  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la detección.
  • Angina inestable dentro de los 3 meses previos a la detección.
  • New York Heart Association Clase III o IV Insuficiencia cardíaca congestiva.
  • Historia de arritmias clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes).
• Malignidad previa en los últimos 3 años, a excepción del cáncer de piel de células basal o escamosas tratadas curativamente, cáncer de vejiga no musculares invasivo, carcinoma in situ del cuello uterino o mama, o cáncer de próstata de puntaje de Gleason localizado 6.
• Historia de trastorno hemorrágico grave como la hemofilia A, la hemofilia B, la enfermedad de Von Willebrand o el historial de sangrado espontáneo que requiere transfusión de sangre u otra intervención médica.
• Historia de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis de fármaco de estudio.
• Enfermedad pulmonar severa o debilitante en opinión del investigador tratante.
• Incapaz de tragar cápsulas o enfermedades que afectan significativamente la función gastrointestinal, como el síndrome de malabsorción, la resección del estómago o el intestino delgado, los procedimientos de cirugía bariátrica, la enfermedad inflamatoria sintomática o la obstrucción parcial o completa del intestino.
• Infección fúngica activa, bacteriana y/o viral que requiere terapia sistémica.
• Condiciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán que la administración de medicamentos del estudio sea peligroso u oscurecerá la interpretación de la toxicidad o los EA.

• Infección activa con VIH o estado serológico que refleja la infección activa de hepatitis B o C de la siguiente manera:

  • Presencia de antígeno superficial de hepatitis B (HBSAG) o anticuerpo de núcleo de hepatitis B (HBCAB). Los pacientes con presencia de HBCAB, pero la ausencia de HBSAG, son elegibles si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable (<20 UI), y si están dispuestos a someterse a monitoreo cada 4 semanas para la reactivación del VHB.
  • Presencia del anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con presencia de anticuerpo de VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de fármaco de estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) <55% sobre el ecocardiograma de detección.
• Vacunación o requisito de vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio o en cualquier momento durante el tratamiento de estudio planificado.
• Hipersensibilidad a zanubrutinib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina o prednisona.
• Requiere un tratamiento continuo con un fuerte inductor CYP3A (Tabla 3).
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
• Anemia autoinmune activa y/o en curso y/o trombocitopenia autoinmune (p. Ej., Trombocitopenia idiopática).
• Requiere un tratamiento continuo con derivados de warfarina o warfarina.