Zanubrutinib in pazienti con mutazione DLBCL e MyD88 o NOTCH1 o CD5+

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi patologica documentata di DLBCL in qualsiasi fase.
• Deve aver documentato MYD88 L265P, CD79B o NOTCH1 Mutazione di troncamento o essere CD5+ da IHC.
• Età ≥18 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile sull'imaging della tomografia a tomografia a tomografia a emissione di positroni (CT/PET).
• Il paziente non deve aver ricevuto più di un ciclo di R-CHOP prima dell'iscrizione. La durata del primo trattamento R-CHOP e il 2 ° trattamento R-CHOP pianificato dovrebbe variare di non più di 21 giorni ± 3 giorni.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stato di performance 0-2.

• Funzione di midollo osseo adeguato come definita da:

  • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1000/mm3, ad eccezione dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo in cui l'ANC deve essere ≥500/mm3.
  • Piastrine ≥75.000/mm3, ad eccezione dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo in cui la conta piastrinica deve essere ≥30.000/mm3.
  • Emoglobina ≥7 g/dl, dopo trasfusione se necessario

• Funzione di organi adeguate definita come:

  • Clearance della creatinina ≥30 ml/min, come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault.
  • Aspartato aminotransferasi (AST)/siero transaminasi ossaloacetica e transaminasi piruvica glutammica sierica (ALT)/sierica transaminasi piruvica ≤2,5 × limite superiore del normale (ULN).
  • Bilirubina totale sierica ≤3 x Uln (tranne i pazienti con sindrome di Gilberts 3G/DL).
• Le donne di potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza sierica negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.

• Le donne del potenziale di gravidanza e degli uomini devono accettare di utilizzare una delle seguenti forme altamente efficaci di controllo delle nascite durante il trattamento e per 1 mese dopo il completamento del trattamento dello studio per le donne e per 1 settimana dopo il completamento del trattamento dello studio per gli uomini.

  • Contraccezione ormonale combinata (estrogeni e progestinici):
• orale
• intravaginale

• transdermico

  • Contraccezione ormonale solo a progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione
• orale
• iniettabile

• impiantabile

  • dispositivo intrauterino (IUD)
  • Sistema di rilascio di ormoni intrauterini (IUS)
  • occlusione tubale bilaterale
  • partner vasectomizzato
  • astinenza eterosessuale
• I pazienti non devono avere allergie note, ipersensibilità o intolleranza ai corticosteroidi o agli anticorpi monoclonali.
• In grado di fornire il consenso informato scritto e può comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio e il programma delle valutazioni.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con linfoma di cellule B di alto grado con mielocitomatosi oncogene (MYC) e riarrangiamenti Bcl-2 e/o BCL6.
• Pazienti con metastasi cerebrali.
• Pazienti con neuropatia periferica di grado CTCAE ≥2.

• Qualsiasi malattia cardiovascolare non controllata o clinicamente significativa, compresa la seguente:

  • Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening.
  • Angina instabile entro 3 mesi prima dello screening.
  • NEW YORK CURNE ASSOCIAZIONE CLASSE III o IV Insufficienza cardiaca congestizia.
  • Storia di aritmie clinicamente significative (ad es. Tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare, torsades de poines).
• Precedente malignità negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose curata in modo curativo, carcinoma della vescica non invasivo per il muscolo, carcinoma in situ della cervice o mammella, o punteggio di glease localizzato 6 carcinoma della prostata.
• Storia di grave disturbo sanguinante come emofilia A, emofilia B, malattia von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo che richiede trasfusione di sangue o altro intervento medico.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose di farmaco di studio.
• Malattia polmonare grave o debilitante nell'opinione dell'investigatore del trattamento.
• Incapace di ingoiare le capsule o le malattie che colpiscono significativamente la funzione gastrointestinale come la sindrome da malassorbimento, la resezione dello stomaco o l'intestino tenue, le procedure di chirurgia bariatrica, la malattia infiammatoria sintetica sinmatica o l'ostruzione intestinale parziale o completa.
• Infezione fungina, batterica e/o virale attiva che richiede terapia sistemica.
• Le condizioni mediche sottostanti che, secondo l'investigatore, renderà la somministrazione di droghe di studio pericolose o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi.

• Infezione attiva con HIV o stato sierologico che riflette l'infezione da epatite B o C attiva come segue:

  • Presenza di antigene di superficie dell'epatite B (HBSAG) o anticorpo core di epatite B (HBCAB). I pazienti con presenza di HBCAB, ma l'assenza di HBSAG, sono ammissibili se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile (<20 UI) e se sono disposti a subire un monitoraggio ogni 4 settimane per la riattivazione di HBV.
  • Presenza di anticorpo di virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con presenza di anticorpo HCV sono ammissibili se l'RNA dell'HCV non è rilevabile.
• Importante chirurgia entro 4 settimane dalla prima dose di farmaco in studio.
• Donne incinte o in allattamento.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <55% sull'ecocardiogramma di screening.
• Vaccinazione o requisito per la vaccinazione con un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose di farmaco di studio o in qualsiasi momento durante il trattamento dello studio pianificato.
• Ipersensibilità a zanubrutinib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina o prednisone.
• Richiede un trattamento in corso con un forte induttore del CYP3A (Tabella 3).
• Partecipazione concomitante a un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
• Anemia autoimmune attiva e/o in corso e/o trombocitopenia autoimmune (ad esempio, trombocitopenia idiopatica purpura).
• Richiede cure continue con derivati ​​warfarin o warfarin.