Zanubrutinib u pacientů s mutací DLBCL a MYD88 nebo Notch1 nebo CD5+

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít zdokumentovanou patologickou diagnózu DLBCL v jakékoli fázi.
• Musí zdokumentovat mutaci zkrácení MYD88 L265P, CD79B nebo NOTCH1 nebo být CD5+ IHC.
• Věk ≥ 18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění při zobrazování tomografické tomografie s emisními tomografií (CT/PET).
• Pacient nemusel před zápisem obdržet více než jeden cyklus R-CHOP. Délka mezi první léčbou R-CHEP a plánovaným léčbou 2. R-CHEP by se měla lišit o více než 21 dní ± 3 dny.
• Výkonnost výkonu (ECOG) Výkonnost 0-2.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jak je definováno:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/mm3, s výjimkou pacientů s postižením kostní dřeně, do kterých musí být ANC ≥ 500/mm3.
  • Destičky ≥ 75 000/mm3, s výjimkou pacientů s postižením kostní dřeně, do kterých musí být počet destiček ≥ 30 000/mm3.
  • Hemoglobin ≥7 g/dl, po transfuzi v případě potřeby

• Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, jak bylo odhadováno rovnicí Cockcroft-Gault.
  • Aspartát aminotransferáza (AST)/sérová glutamická oxaloacetická transamináza a alanin aminotransferáza (ALT)/sérová glutamická pyruvová transamináza ≤2,5 × horní hranice normálního (ULN).
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 3 x ULN (s výjimkou pacientů se Gilbertsovým syndromem 3G/DL).
• Ženy s plodným potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru proveden do 7 dnů před zahájením léčby.

• Ženy s plodným potenciálem a muži musí souhlasit s použitím jedné z následujících vysoce účinných forem antikoncepce během léčby a po dobu 1 měsíce po dokončení studijní léčby žen a po dobu 1 týdne po dokončení studijní léčby mužů.

  • Kombinovaná (estrogen a progestogen obsahující) hormonální antikoncepce:
• ústní
• Intravaginální

• Transdermální

  • Hormonální antikoncepce pouze progestogenu spojená s inhibicí ovulace
• ústní
• injekční

• implantovatelné

  • Intrauterinní zařízení (IUD)
  • Systém uvolňující hormony intrauterin (IUS)
  • Bilaterální tubulární okluze
  • vasektomizovaný partner
  • Heterosexuální abstinence
• Pacienti nesmí mít žádné známé alergie, přecitlivělost nebo intoleranci na kortikosteroidy nebo monoklonální protilátky.
• Schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a může porozumět a dohodnout se, že splní požadavky studie a harmonogram hodnocení.

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti s vysokým lymfomem B-buněk s myelocytomatózou onkogenu (MYC) a Bcl-2 a/nebo Bcl6 přeskupení.
• Pacienti s mozkovými metastázami.
• Pacienti s periferní neuropatií CTCAE stupeň ≥2.

• Jakékoli nekontrolované nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně následujícího:

  • Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem.
  • Nestabilní angina do 3 měsíců před screeningem.
  • New York Heart Association Class III nebo IV městnavé srdeční selhání.
  • Historie klinicky významných arytmií (např. Trvalá komorová tachykardie, komorová fibrilace, torsades de pointes).
• Předchozí malignita během posledních 3 let, s výjimkou kurativně ošetřeného bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, ne-muscle invazivní rakoviny močového měchýře, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo lokalizované skóre Gleason skóre 6 prostaty.
• Historie těžké poruchy krvácení, jako je hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandova choroba nebo anamnéza spontánního krvácení vyžadujícího krevní transfúzi nebo jiný lékařský zásah.
• Historie mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před první dávkou studijního léčiva.
• Těžké nebo oslabující plicní onemocnění podle názoru léčebného vyšetřovatele.
• Nelze polykat tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci, jako je syndrom malabsorpce, resekce žaludku nebo tenkého střeva, bariatrické chirurgické postupy, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečnou nebo úplnou obstrukci střeva.
• Aktivní plísňová, bakteriální a/nebo virová infekce vyžadující systémovou terapii.
• Základní zdravotní stavy, které podle názoru vyšetřovatele způsobí, že podávání studijního léčiva nebezpečí nebo zakrývá interpretaci toxicity nebo AE.

• Aktivní infekce HIV nebo sérologický stav odráží aktivní infekci hepatitidy B nebo C následujícím způsobem:

  • Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBSAG) nebo jádrové protilátky hepatitidy B (HBCAB). Pacienti s přítomností HBCAB, ale absence HBSAG, jsou způsobilí, pokud je DNA viru hepatitidy B (HBV) nedetekovatelná (<20 IU) a pokud jsou ochotni podstoupit monitorování každé 4 týdny pro reaktivaci HBV.
  • Přítomnost protilátky viru hepatitidy C (HCV). Pacienti s přítomností protilátky HCV jsou způsobilí, pokud je HCV RNA nedetekovatelná.
• Hlavní chirurgie do 4 týdnů od první dávky studijního léčiva.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Frakce ejekční frakce levé komory (LVEF) <55% při screeningu echokardiogramu.
• Očkování nebo požadavek na očkování živou vakcínou do 28 dnů před první dávkou studijního léčiva nebo kdykoli během plánované studie.
• Hypersenzitivita na zanubrutinib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin nebo prednison.
• Vyžaduje probíhající ošetření silným induktorem CYP3A (tabulka 3).
• Současná účast na další terapeutické klinické studii.
• Aktivní a/nebo probíhající autoimunitní anémie a/nebo autoimunitní trombocytopenie (např. Idiopatická trombocytopenie purpura).
• Vyžaduje probíhající léčbu derivátů warfarinu nebo warfarinu.